帕羅西汀對抑郁伴睡眠障礙患者血清BDNF、NGF及NT-4水平變化的研究

田利萍 陳軍良

[摘要] 目的 探討帕羅西汀治療抑郁癥伴睡眠障礙患者多導睡眠圖及腦源性神經營養因子變化。 方法 選取2017年3月～2018年5月在紹興市第七人民醫院進行治療的60例抑郁癥伴睡眠障礙患者，考察患者治療前和治療后的漢密爾頓抑郁量表評分（HAMD）和匹茲堡睡眠質量指數（PSQI）評分，ELISA法測定患者治療前后血清BDNF、NGF、NT-4表達水平。 結果 治療后抑郁伴睡眠障礙患者HAMD評分顯著低于治療前，差異有統計學意義（P<0.05）;治療后PSQI評分顯著低于治療前，差異有統計學意義（P<0.05）;治療后BDNF表達水平顯著高于治療前，差異具有統計學意義（P<0.05）;治療后NGF表達水平顯著高于治療前，差異具有統計學意義（P<0.05）;治療后NT-4表達水平顯著高于治療前，差異具有統計學意義（P<0.05）。 結論 抑郁癥與睡眠障礙存在雙向作用關系，經過抗抑郁聯合催眠劑治療后，患者的HAMD、PSQI評分顯著降低，BDNF、NGF、NT-4表達水平顯著升高，睡眠質量顯著改善。

[關鍵詞] 帕羅西汀;抑郁癥;睡眠障礙;神經營養因子

[中圖分類號] R740;R749.4 ? ? ? ? ?[文獻標識碼] A ? ? ? ? ?[文章編號] 1673-9701（2019）24-0004-04

[Abstract] Objective To discuss the changes of polysomnography and brain-derived neurotrophic factors in patients with depression and sleep disorders by paroxetine treatment. Methods Sixty patients with depression and sleep disorders who were treated in our hospital from March 2017 to May 2018 were enrolled. The Hamilton Depression Rating Scale（HAMD） and Pittsburgh Sleep Quality Index（PSQI） scores before and after treatment were examined. The expression levels of serum BDNF， NGF and NT-4 were measured by ELISA before and after treatment. Results After treatment， the HAMD score of patients with depression and sleep disorders was significantly lower than that before treatment（P<0.05）; PSQI score was significantly lower than that before treatment（P<0.05）; BDNF expression level was significantly higher than that before treatment（P<0.05）; NGF expression level was significantly higher than that before treatment（P<0.05）; and the NT-4 expression level was significantly higher than that before treatment（P<0.05）. Conclusion There is a two-way relationship between depression and sleep disorders. After antidepressant combined with hypnotic therapy， the patients' HAMD and PSQI scores are significantly decreased， BDNF， NGF and NT-4 expression levels are significantly increased， and sleep quality is significantly improved.

[Key words] Paroxetine; Depression; Sleep disorders; Neurotrophic factors

抑郁癥患者中超過90%存在睡眠障礙問題[1]。睡眠障礙既是抑郁癥的致病原因，又是患者的主要臨床表現，同時嚴重影響抑郁癥患者的預后。并發睡眠障礙抑郁癥患者具有臨床癥狀嚴重、治療效果不理想和復發率高等特點，尤為重要的是，抑郁癥患者自殺傾向的產生與長期睡眠障礙有一定關聯性[2]。抑郁癥的產生與發展與患者體內多種因子表達異常有關。有研究證實，抑郁癥患者腦源性神經營養因子（Brain-derived Neurotrophic Factor，BDNF）、神經生長因子（Nerve Growth Factor，NGF）和神經營養因子-4（Neurotrophic-4，NT-4）表達異常。BDNF在機體內神經系統中分布廣泛，且在海馬和皮質中表達水平最高。抑郁癥患者經過治療后可顯著恢復機體內降低的BDNF表達水平，提高患者神經興奮程度，從而恢復抑郁癥患者的活躍程度、生活興趣和良好的精神狀態[3]。NGF與神經系統的正常運轉有關，通過促進神經元的生長和發育實現抑郁癥伴睡眠障礙患者的神經系統修復[4]。NT-4與BDNF同樣是神經營養因子的一種，其表達水平的升高可顯著改善患者神經興奮程度[5]。本研究對2017年3月～2018年5月在我院進行治療的60例抑郁癥伴睡眠障礙患者治療前后BDNF、NGF和NT-4的表達水平進行研究，對臨床評估抑郁癥伴睡眠障礙治療效果進行指導，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年3月～2018年5月在紹興市第七人民醫院進行治療的60例抑郁癥伴睡眠障礙患者。入選標準：（1）年齡18～64歲;（2）治療前抑郁量表（漢密爾頓）評分總分≥17;（3）符合中國精神障礙分類與診斷標準中抑郁癥診斷標準;（4）初次就診患者;（5）匹茲堡睡眠質量指數（PSQI≥8分）。排除標準：（1）妊娠期待產產婦;（2）年齡<18歲或>64歲;（3）腫瘤患者;（4）器質性病變患者;（5）語言功能障礙者。60例患者包括男27例，女33例;年齡20～61歲，平均（49.3±12.7）歲。

本研究經紹興市第七人民醫院醫學倫理委員會審批批準，參與研究人員簽署知情同意書。

1.2治療方法

采用鹽酸帕羅西汀片（中美天津史克制藥有限公司，H10950043）藥物療法對患者進行治療。初始用量為10 mg/d，并逐漸增加至20 mg/d，然后再逐漸加量，在第2周末前將藥物的劑量增加至30 mg/d。療程均為4周。

1.3 觀察指標

考察患者治療前和治療后的HAMD評分、PSQI評分變化，BDNF、NGF、NT-4表達水平變化。

由專業心理學醫生通過交談、觀察等方式對患者進行HAMD及PSQI調查，HAMD中共包括17項評分標準。根據HAMD評分將患者分為嚴重抑郁、中度抑郁、輕度抑郁和無抑郁，對應得分依次為24分以上、17～24分、7～16分和7分以下。PSQI≥8分為睡眠障礙，<8分為睡眠正常。

ELISA法測定患者治療前后血清BDNF、NGF、NT-4水平。

1.4 統計學方法

將統計結果錄入SPSS19.0統計學軟件，計量資料以均數±標準差（x±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗;計數資料以率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1抑郁癥伴睡眠障礙患者治療前后HAMD、PSQI評分比較

與治療前相比，治療后抑郁癥伴睡眠障礙HAMD評分顯著降低，差異有統計學意義（P<0.05）;PSQI評分顯著降低，差異有統計學意義（P<0.05）。見表1。

2.2抑郁癥伴睡眠障礙患者治療前后BDNF、NGF、NT-4表達水平比較

治療后BDNF表達水平顯著高于治療前，差異具有統計學意義（P<0.05）;治療后NGF表達水平顯著高于治療前，差異具有統計學意義（P<0.05）;治療后NT-4表達水平顯著高于治療前，差異具有統計學意義（P<0.05）。見表2。

3 討論

傳統理論認為睡眠障礙是抑郁癥的一種臨床癥狀，患者的睡眠障礙由抑郁癥引起[6]。這種錯誤認識導致抑郁癥治療過程中關注精神障礙治療而忽略睡眠障礙管理。新觀點認為睡眠障礙與抑郁癥兩種疾病的作用是相互的，睡眠障礙是抑郁癥的臨床表現之一，同時，可以對抑郁癥的治療結果和病程產生獨立影響。這種觀念的轉變導致抑郁癥臨床治療方法的變革。接受催眠劑聯合抗抑郁劑療法的抑郁癥患者抗抑郁效果出現的時間要顯著早于僅進行抗抑郁劑治療的患者，同時睡眠質量顯著提升[7]。臨床上常用抗抑郁藥包括三環類抗抑郁藥、選擇性5-HT再攝取抑制劑、選擇性5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑、褪黑素受體激動劑、米氮平及聯合用藥方案等[8];常見鎮靜劑包括巴比妥類鎮靜催眠藥、苯二氮類鎮靜催眠藥和非苯二氮類鎮靜催眠藥等[9]。采用帕羅西汀治療難治性抑郁癥伴隨睡眠障礙患者效果良好[10]。帕羅西汀可有效改善難治性抑郁癥患者抑郁狀態及睡眠質量，且不影響糖脂代謝功能，安全性好[11]。帕羅西汀治療中度及以上抑郁癥的效果明顯。帕羅西汀是5-羥色胺再攝取抑制劑的一種，其治療原理在于有效抑制中樞神經末梢突觸前膜的再攝取[12]。本研究采用常規鹽酸帕羅西汀片治療抑郁伴睡眠障礙患者，經過治療后患者的HAMD及PSQI評分均得到顯著改善。

BDNF是神經營養因子之一，是一種具有神經營養作用的蛋白質，可改善突觸可塑性和促進神經發生的功能，并且在維持和促進各種神經發育和分化中起重要作用。Barde等研究人員于1982年在豬腦中首次發現BDNF。結構上119個氨基酸殘基組成了分泌型成熟BDNF多肽單體，等電點為9.99，呈堿性蛋白質，相對分子質量為3.5×103，二級結構包括β折疊和無規則卷曲結構，二硫鍵數量為3個。近來有研究表明，BDNF在大腦海馬錐體細胞中的水平與抑郁癥發生的病理生理及發病機制有重要的關聯，且其水平的恢復可能與抗抑郁治療有關。通過western blotting及PCR分別對BDNF蛋白及mRNA水平進行研究，結果表明，抑郁癥患者外周血BDNF蛋白及mRNA水平與正常人相比，下降顯著[13]。動物研究表明，抑郁癥動物經過藥物治療后，海馬體中的BDNF表達水平上調明顯。向抑郁癥模型動物海馬內直接注射BDNF同樣具有抗抑郁效果[14]。本研究患者經過治療后，血清中BDNF水平顯著升高，這是抑郁患者康復的重要指標之一。NGF是神經生長因子，能促進中樞和外周神經元的生長、發育、分化、成熟，維持神經系統的正常功能，加快神經系統損傷后的修復。NGF廣泛分布于機體各組織器官中（包括腦），在靶組織中的濃度與交感神經和感覺神經在靶區分支的密度和mRNA的含量有關。NGF是最早發現的神經營養因子，可調節神經元營養和促突起生長，神經生長因子對正常和糖尿病大鼠前額葉腦源性神經營養因子信號具有調節作用[15]，經過治療改善患者的抑郁狀態或者睡眠障礙后，患者的NGF表達水平顯著升高[16]。神經生長因子NT-4是一種由神經支配的組織（如肌肉）和星形膠質細胞產生的蛋白質分子，對神經元的生長和存活至關重要[17]。NGF、BDNF、NT-3、NT-4/5等均為神經營養因子。作為同一家族的成員，其遺傳結構非常相似，均來自同一個基因家族。NT-4通常在神經末梢以受體介導式入胞的方式進入神經末梢，再經逆向軸漿運輸抵達胞體，促進胞體合成有關的蛋白質，從而發揮其支持神經元生長、發育和功能完整性的作用[18，19]。近年來，也發現有些NT-4由神經元產生，經順向軸漿運輸到達神經末梢，對突觸后神經元的形態和功能完整性起支持作用[20-21]。史有奇等[22]對治療前后抑郁患者的BDNF、NGF、NT-4指標進行考察，表明抑郁患者治療前BDNF水平為（6.74±2.19），治療后BDNF水平恢復至（14.02±2.74）。患者的BDNF水平顯著提升。

綜上所述，抑郁癥與睡眠障礙存在雙向作用關系，經過抗抑郁聯合催眠劑治療后，患者的HAMD、PSQI評分顯著降低，BDNF、NGF、NT-4表達水平顯著升高，睡眠質量顯著改善。

[參考文獻]

[1] Masoudi M，Khazaie H，Ghadami MR. Comments on：insomnia，postpartum depression and estradiol in women after delivery[J]. Metabolic Brain Disease，2018，33（6）：1-2.

[2] 顧翠，可秦，張平，等. 米氮平聯合西酞普蘭治療抑郁癥患者睡眠障礙的臨床觀察[J]. 中國藥房，2017，28（5）：670-673.

[3] 佘立群，李君. 抑郁癥伴與不伴睡眠障礙患者的認知功能研究[J]. 齊齊哈爾醫學院學報，2016，37（23）：2899-2900.

[4] 趙會芬，孫振濤，閆金海.首發抑郁癥患者血清NGF及NT-3水平的研究[J].貴州醫藥，2015，39（4）：328-329.

[5] Just K，Fraszczak M，Araszkiewicz A. Changes in plasma concentrations of neurotrophin-4/5 and chemokine SDF-1 in depression[J]. European Neuropsychopharmacology，2016，26（8）：S411-S412.

[6] 潘燕軍，謝靜濤. 抑郁癥患者睡眠障礙的中西醫研究進展[J]. 湖南中醫雜志，2016，32（9）：180-182.

[7] 張玉欣，孫寧，何小婷，等. 抑郁癥共病睡眠障礙執行功能損害及影響因素研究[J]. 中華臨床醫師雜志（電子版），2016，10（12）：1661-1665.

[8] 趙世苗. 抑郁癥多導睡眠圖研究進展[J]. 浙江臨床醫學，2017，19（5）：980-982.

[9] 秦碧勇，戴立磊，汪鍵，等. 抑郁癥患者自殺風險與共病數量、抑郁程度的相關性研究[J]. 重慶醫學，2016， 45（13）：1810-1812.

[10] Li L，Wu C，Gan Y，et al. Insomnia and the risk of depression：A meta-analysis of prospective cohort studies[J]. Bmc Psychiatry，2016，16（1）：375-379.

[11] 杜揚，杜彪，張杰，等. 噻奈普汀與帕羅西汀對抑郁癥患者療效和安全性的系統評價[J]. 中國臨床藥理學雜志，2016，32（7）：655-656.

[12] 何曉燕，連俊紅. 帕羅西汀對抑郁癥及其IL-1、IL-6、hs-CRP水平的影響[J]. 河南科技大學學報：醫學版，2017，35（2）：137-139.

[13] 嚴辭，苑杰，嚴洪琪，等. 首發男性抑郁癥患者血清性激素水平檢測研究[J]. 中國性科學，2016，25（4）：145-147.

[14] 馬素杰，王潤澤，馬元業. 阿戈美拉汀治療首發抑郁癥的臨床效果[J]. 四川精神衛生， 2016，29（4）：319-322.

[15] Rosso P，De NS，Carito V，et al. Ocular Nerve Growth Factor Administration Modulates Brain-derived Neurotrophic Factor Signaling in Prefrontal Cortex of Healthy and Diabetic Rats[J]. Cns Neuroscience & Therapeutics，2017，23（3）：996-998.

[16] Hellweg R，Ziegenhorn A，Heuser I，et al. Serum concentrations of nerve growth factor and brain-derived neurotrophic factor in depressed patients before and after antidepressant treatment[J]. Pharmacopsychiatry，2008，41（2）：66-71.

[17] Loch AA， Zanetti MV，de Sousa RT，et al. Elevated neurotrophin-3 and neurotrophin 4/5 levels in unmedicated bipolar depression and the effects of lithium[J]. Progress in Neuropsychopharmacology & Biological Psychiatry，2015， 56（12）：243-246.

[18] Numakawa T，Nakajima S，Richards M，et al. Neurotrophin Bdnf and Novel Molecular Targets in Depression Pathogenesis[J]. Journal of Neurology & Translational Neuroscience，2013，15（9）：154-159.

[19] Rybakowski JK，Permoda-Osip A，Skibinska M，et al. Single ketamine infusion in bipolar depression resistant to antidepressants：Are neurotrophins involved？[J]. Human Psychopharmacology Clinical & Experimental，2013，28（1）：87-90.

[20] Og？覥odek EA，Just MJ，Szromek AR，et al. Assessing the serum concentration levels of NT-4/5，GPX-1，TNF-α，and l-arginine as biomediators of depression severity in first depressive episode patients with and without posttraumatic stress disorder[J]. Pharmacological Reports，2017， 31（5）：227-230.

[21] Barbosa IG，Morato IB，Huguet RB，et al. Decreased plasma neurotrophin-4/5 levels in bipolar disorder patients in mania[J]. Revista Brasileira De Psiquiatria，2014， 36（4）：340-342.

[22] 史有奇，李雨峰，李國棟，等.腫瘤抑郁癥患者血清神經營養因子BDNF、NGF及NT4的表達[J].青島醫藥衛生，2018，50（4）：287-288.

（收稿日期：2018-11-01）