膽系感染和膽石病研究進展

沈哲民 孫培龍

摘 要 急性膽道感染是我國最常見的疾病之一，但目前對膽道感染的藥物治療、引流策略及手術時機等治療尚存有爭議。《東京指南（2018）》提出了膽道感染的標準治療方式，本文旨在解讀該指南，為臨床醫師在膽道感染的診斷、治療上提供參考。

關鍵詞 膽道感染；急性膽囊炎；急性膽管炎

中圖分類號：R657.4 文獻標志碼：A 文章編號：1006-1533（2019）20-0009-05

Research progress of biliary infection and cholelithiasis

——Interpretation of Tokyo Guidelines（2018）

SHEN Zhemin， SUN Peilong

（Department of General Surgery of Jinshan Hospital affiliated to Fudan University， Shanghai 201500， China）

ABSTRACT Acute biliary tract infection is one of the most common diseases in China， but there are still controversies about the treatment of biliary tract infection， such as drug treatment， drainage strategy and timing of operation. Tokyo Guidelines（2018） provide standard treatment for biliary tract infection. The purpose of this article is to interpret the Guidelines and provide references for clinicians in the diagnosis and treatment of biliary tract infection.

KEY WORDS biliary tract infection； acute cholecystitis； acute cholangitis

中國是世界上患膽道感染疾病患者數最多的國家之一，其中膽囊結石伴急性膽囊炎者又占據大部分人群。目前，針對膽囊結石伴急性膽囊炎的治療主要采用“膽囊切除術”或“保膽取石術的治療方式”。我國對膽囊結石伴急性膽囊炎的微創保膽手術已制出相關指南[1]。郭紹紅等[2]發文闡述了國內外“保膽取石”的發展歷史，分析了各類處理方式的優缺點。然而，目前國際上應用最廣的關于急性膽系感染診治指南——《東京指南（2018）》（TG18）卻對保膽取石只字未提，這也使膽囊的切除與否成為現代膽道系統感染治療的爭議點之一。本文重點解讀《東京指南（2018）》，為臨床醫師在膽道感染的診斷、治療上提供參考。

TG18在《東京指南（2007）》（TG7）和《東京指南（2013）》（TG13）的基礎上，結合近年文獻及大數據修訂而成。TG18共包括10部分，主要涉及膽道感染的診斷、分級、抗感染治療、引流以及操作（包含視頻）等多方面，討論不同類型膽道系統感染可實施的最優方案。

1 急性膽囊炎的診斷

1.1 診斷標準

TG18沿用了TG13提出的急性膽囊炎的診斷標準，由局部、全身證據以及影像學證據組成：A.局部表現：A-1 墨菲征， A-2 右上腹疼痛、壓痛或包塊； B.全身表現： B-1 發熱 ，B-2 C反應蛋白（CRP）升高， B-3白細胞計數升高；C.影像學發現急性膽囊炎證據。當存在A任意一項及B任意一項證據時，考慮為疑似病例。當A有任意一項、B有任意一項及C項均存在時，可確診為急性膽囊炎。一項包含461例患者的多中心臨床研究證實了該診斷標準的可信度極高，靈敏度為91.2%，特異性為96.9%。

1.2 急性膽囊炎影像學診斷方法的選擇策略

TG18指出，由于超聲的簡便、低侵襲性及廣泛使用性，使其成為急性膽囊炎初篩的首選檢查。且超聲價格低廉，因此無論是CT或是MRI，都不能替代超聲成為診斷急性膽囊炎的首選檢查。有報道指出，目前超聲在臨床上的使用已達到61.3%，敏感度達到81%，特異性達83%。而在超聲難以辨別的情況下，磁共振胰膽管成像（MRCP）或增強CT都是可供選擇的工具，尤其是MRCP可清楚的顯示出膽道系統的結構，這是超聲不具備的特點，且MRCP平掃的效果并不遜于增強MRCP。因此，即使MRCP價格昂貴，TG18依然推薦MRCP作為超聲難以診斷病例的第二選擇。其影像學上對急性膽囊炎的判斷標準包括膽囊壁的增厚（4 mm），膽囊體積的增大（長軸達8 cm，短軸達4 cm），可見的膽石或殘留的部分碎片，膽囊周圍的積液以及周圍脂肪組織的線性陰影。同時，MRCP的敏感度和特異性也分別達85%和81%。在針對急性膽囊炎中存在兩種較為特殊的類型——壞疽性膽囊炎和氣腫性膽囊炎的診斷時。對于前者，增強CT和增強MRI均可作為首選檢查。其中，增強CT的敏感度為73%，負預測值更是達95%，而增強MRI的檢測準確率高達80%。對于后者，TG18則首推CT平掃，因為CT對于氣體的敏感度優于其他的檢查方式，如若出現腹腔膿腫或腹膜炎等并發癥，則應首選增強CT。

1.3 急性膽囊炎分級

TG18采用的分級與TG13相同，共分為3級。Ⅲ級急性膽囊炎最為嚴重，為重癥急性膽囊炎，出現下述任意一項即可診斷：①心血管功能障礙（需要≥5 μg？kg-1？min-1的多巴胺或任意劑量的去甲腎上腺素維持的低血壓）；②神經系統障礙（意識障礙）；③呼吸功能不全（PaO2/ FiO2<300）；④腎功能不全[少尿，血清肌酐>176.8μmol/L（2.0 mg/dl）]；⑤肝功能不全[凝血酶原測定時間（PT）-國際標準化比值（INR）>1.5]；⑥造血系統功能不全（血小板計數<100 000/mm3）。Ⅱ級急性膽囊炎為中度膽囊炎，出現以下任意一項即可診斷：①白細胞計數升高（>18 000/mm3）；②癥狀出現時間>72 h；③可觸及右上腹包塊，且伴有壓痛；④顯著的局部炎癥（壞疽性膽囊炎、膽囊周圍膿腫、肝膿腫、膽汁性腹膜炎、產氣性膽囊炎等）。Ⅰ級膽囊炎為輕型膽囊炎，不可歸屬于Ⅱ或Ⅲ級的急性膽囊炎可歸為此類。

2 急性膽囊炎的處理流程

2.1 急性膽囊炎的早期治療

TG18指出，確診急性膽囊炎以后，在早期治療時應告知患者禁食，予以補液糾正水鹽電解質平衡紊亂，抗生素抗感染以及鎮痛藥物對癥處理[3-4]。同時要密切關注患者呼吸情況及血液動力學等生命體征指標。

2.2 膽道感染的病原體檢驗

TG18指出，除了Ⅰ級膽囊炎，所有的急性膽囊炎都應首先行膽汁培養，在手術過程中發現的穿孔、產氣型以及壞疽型膽囊炎，更應進行膽汁培養[5]。根據最新的文獻報道，急性膽囊炎的真陽性率在29%～54%。對于血培養，因其檢測陽性率本身并不高，同時大部分導致膽道感染的細菌并不會成為附著于心臟瓣膜上的贅生物，除非為重癥感染，否則不需要改變常規抗菌治療。因此，TG18并不建議對于社區獲得性的Ⅰ級急性膽囊炎進行血培養。大腸埃希菌是最常見的急性膽道感染的病原體，氨芐西林舒巴坦應作為腹腔內感染經驗治療的常用藥物，但是根據細菌培養結果、患者的肝腎功能等指標，應具體情況具體分析。

2.3 急性膽囊炎的抗菌治療

TG18指出，Ⅰ級膽囊炎應用抗生素的目的是預防，以防止感染加重。對Ⅱ級和Ⅲ級膽囊炎，應用抗生素的目的是控制全身炎癥反應綜合征的發展。對于癥狀較輕的患者，抗菌藥物可在6 h內給予，而對于發生感染性休克者，抗菌藥物應在1 h內給予。根據文獻報道，術后使用抗生素與停用抗生素的臨床效果并無顯著差異，但考慮到增加的醫療費用、住院時間以及細菌耐藥性的增長等因素，對于Ⅰ、Ⅱ級急性膽囊炎，術后應停用抗生素。對于Ⅲ級急性膽囊炎，抗生素應使用至術后4～7 d，對于細菌培養證實為革蘭陽性菌的感染，則應使用至少2周以預防感染性心內膜炎。然而，對于Ⅲ級急性膽囊炎的用藥只是基于專家意見，更精確的用藥時間應基于日后的文獻報道制定。

2.4 術前引流的指證及選擇

對于Ⅰ、Ⅱ級急性膽囊炎患者，當CCI（Charlson comorbidity index）≥6、體質指數（BMI）≤20時立即行手術治療，與確診Ⅲ級急性膽囊炎伴黃疸[總膽紅素≥35.4 μmol/L（2.0 mg/dl）]，顱神經損傷或呼吸功能障礙的患者立即行手術治療，患者的死亡率明顯增高，此時應先行膽汁引流術減輕炎癥再行手術。對于無凝血障礙的患者，因其可操作性強，膽汁引流應首選經皮肝穿刺膽囊引流（percutaneous transhepatic gallbladder drainage，PTGBD）[6]。對于有凝血障礙的患者，如在服用阿司匹林，則可在不停用阿司匹林的狀態下行PTGBD。如患者服用氯吡格雷，則需停藥5 d，并改用肝素，同時PT-INR<1.5時再行PTGBD。若患者同時服用抗血小板和抗凝藥物，或患有嚴重的凝血疾病、血小板減少癥，則應禁止使用PTGBD，可改用內鏡下經乳頭膽囊引流（endoscopic transpapillary gallbladder drainage，ETGBD）。ETGBD可分為內鏡鼻膽囊引流（endoscopic naso-gallbladder drainage，ENGBD）和膽囊支架置入術（endoscopic gallbladder stenting，EGBS）。二者成功率相似，前者的優勢在于可沖洗膽汁，而后者的優勢在于可減輕患者的痛苦。因此，ETGBD的選擇應以患者的具體情況結合操作醫師的經驗綜合判斷。然而，目前對于PTGBD后何時行手術治療，依然未達成共識。因此，目前手術時機應根據患者的具體情況具體判斷。

2.5 手術治療

在CCI和ASA-PS（American Society of Anesthesiologists physical status classification）達標的情況下，Ⅰ、Ⅱ級的急性膽囊炎應盡早采用手術治療。對于Ⅲ級膽囊炎，應先糾正功能不全的器官使CCI及ASAPS達標，此時如若患者可耐受手術，則應盡早手術，如若患者不可耐受手術，則應先行保守治療至患者一般情況穩定后擇期手術。對于炎癥難以控制者，也可先進行膽汁引流。TG18將發病72 h或1周內手術的患者均規定為早期手術患者。無論是早期進行手術與擇期延遲手術，其手術時長、膽道并發癥發生概率、術后住院時長或治療花費發現并無統計學差異，但應注意的是，因早期手術的時機較早，其總的住院時長小于擇期手術，同時，不少擇期手術的患者在保守治療過程中有突發癥狀情況，導致需進行急診手術治療，而此時因為長期反復發作的炎癥使手術難度增加，患者的風險也將增大。但亦有文獻指出，無論是在發病72 h內或是1周內行手術治療，均能獲得更低的死亡率、并發癥率、膽道損傷概率以及轉為開放性手術的概率。而發病24 h內行手術治療并不優于發病72 h內行手術的方案。綜上所述，在確診和評估過患者的情況后，應及早進行手術治療，但不需進行急診手術。

2.6 手術治療的禁忌證

TG18認為以下幾種情況應視為高風險手術：①對于Ⅰ、Ⅱ級急性膽囊炎患者，當CCI≥6和ASA-PS≥3同時出現時；②對于Ⅲ級患者，當合并神經系統、呼吸系統不全或伴隨黃疸（總膽紅素≥35.4 μmol/L）時；③無論是哪種分類的患者，只要CCI≥4和ASA-PS≥3均應視為不能耐受手術。

2.7 手術方式

急性膽囊炎的手術方式主要有腹腔鏡下膽囊切除術和開放性膽囊切除術。TG18指出腔鏡手術在有效性及住院時間長短上都略優于開放性手術，但并無統計學意義。然而，由于腔鏡帶來的痛苦和創傷小，以及住院和恢復時間短，更多人首選腹腔鏡手術，但在實際臨床工作中，應根據患者的具體情況和術者的操作能力決定具體的手術方式。

3 急性膽管炎的診斷

3.1 診斷標準

早期急性膽管炎以Charcot三聯征為參考診斷，作為急性膽管炎的診斷依據，Charcot三聯征擁有較高的特異性，但敏感性僅為50%～70%。目前，TG18繼續沿用TG13的診斷標準：A.炎癥反應：A-1發熱或寒戰，A-2實驗室檢查存在炎癥反應；B.膽汁淤積：B-1黃疸（總膽紅素≥35.4 μmol），B-2實驗室檢查存在肝功能異常指標（如丙氨酸轉氨酶ALT、天冬氨酸轉氨酶AST、堿性磷酸酶ALP等增高）；C.影像學：C-1膽道擴張，C-2存在狹窄、膽道結石或膽道支架等可能引起膽道炎的病因[7]。當存在A項及B或C中任意一項證據時，考慮為疑似病例。當A、B、C各項均存在任意一項時，可確診為急性膽管炎。然而，對于較為輕微的病變，該診斷標準也有局限性，因為其主要是針對膽道結石、膽道腫瘤或膽道支架導致的梗阻，對于其他病因造成的急性膽管炎并未有過多的考慮。

3.2 急性膽管炎影像學診斷方法的選擇策略

CT是急性膽管炎首選的影像學檢查。盡管B超對結石以及膽道腫瘤有一定的分辨力，但由于其受操作者及患者的影響較大，故不作為首選，但因低輻射、可行性好以及價格較低等因素，使其也有一定的地位。與B超相比，CT有更強大的解析力，可更清晰的觀察到膽道擴張以及病因如結石、腫瘤等。同時，CT也可以更好的排除其他的相關疾病。MRI/MRCP可提供最高的對比分辨率，對各種良性或惡性病變診斷率均達98%，高于B超或CT。因此，當B超、CT均不能提供準確診斷時，應采用MRI/MRCP協助診斷。TG18指出，動態CT及動態MRI通過一過性肝臟密度差異（THAD），結合膽管直徑、CRP以及臨床表現，有助于判斷急性膽管炎的嚴重程度，但這一結論尚需經過更多的數據論證。

3.3 急性膽管炎的分級

TG18的分級與TG13相同，共分為3級。Ⅲ級急性膽管炎最為嚴重。出現下述任意一項即可診斷：①心血管功能障礙（需要≥5μg？kg-1？min-1的多巴胺或任意劑量的去甲腎上腺素維持血壓的低血壓）；②神經系統障礙（意識障礙）；③呼吸功能不全（PaO2/FiO2<300）；④腎功能不全（少尿，血清肌酐>176.8 μmol/L）；⑤肝功能不全（PT-INR>1.5）；⑥造血系統功能不全（血小板計數<100 000/mm3）。出現以下任意一項即可診斷為Ⅱ級急性膽管炎：①白細胞計數升高（>18 000/mm3或<4 000/mm3）；②體溫>39℃；③年齡>75歲；④高膽紅素血癥[總膽紅素≥85.5 μmol/L（5.0 mg/dl）]；⑤低蛋白血癥（最低正常值×0.7）。最后，不能歸屬于Ⅱ或Ⅲ級的急性膽管炎歸為Ⅰ級急性膽管炎。

4 急性膽管炎的處理流程

4.1 急性膽管炎的首要處理

TG18指出，在確診急性膽管炎之后，應首先測量患者的生命體征、ASA以及CCI判斷患者的一般情況[8]。若患者存在高熱，還應做血培養確定病原體。最后，綜合整體按照TG18的急性膽管炎診斷標準劃分嚴重程度。其次，根據患者的生命體征予其相應的補液治療以及經驗性的抗菌藥物。雖然尚未有高質量的證據指出禁食對于膽道感染的優缺點，但禁食可為早期行膽汁引流做足準備。鎮痛藥的使用并不會給急性膽管炎的診斷帶來不便，但阿片類鎮痛藥物可能會使Oddi括約肌收縮，導致膽道壓力升高，需謹慎使用。

4.2 急性膽管炎的抗感染治療

膽汁引流以及抗感染是治療急性膽管炎的關鍵要素，根據急性膽管炎的嚴重程度不同，TG18給出了相應的治療方案。急性膽道感染的抗感染治療的首要目標是扼制全身炎癥反應綜合征和局部炎癥發展，但對于急性膽管炎更是為后期引流做準備。TG18指出，抗菌藥物的運用，應先根據當地的流行病學經驗用藥，在明確細菌種類后將抗生素改為敏感藥物，這也被稱之為降階梯用藥原則。TG18建議對革蘭陰性菌感染的急性膽管炎，在感染控制后，需繼續4～7 d的抗菌藥物治療。對于革蘭陽性菌（如腸球菌或鏈球菌）感染，由于其可能造成心內膜炎的特殊性，相應的抗菌藥物需延長至2周。

4.3 急性膽管炎的引流

對絕大多數Ⅰ級急性膽管炎，單純的抗感染治療已經足夠，多數患者不需要膽汁引流。但對于抗感染治療無效的患者，應采取膽汁引流[9]，可同時行內鏡下十二指腸乳頭括約肌切開術（EST）或手術治療（如膽總管切開取石術）治療。對于Ⅱ級急性膽管炎，早期（24 h內）行膽汁引流的患者，死亡率顯著低于未行膽汁引流或晚期（大于24 h）行膽汁引流患者，證實了早期膽汁引流對II級急性膽管炎治療的必要性。如患者情況允許，可隨后行EST或手術治療病因。對Ⅲ級急性膽管炎患者，應在穩定呼吸以及心血管功能的情況下盡早行膽汁引流，生命體征平穩后再行EST或手術治療解除其病因。TG18指出，Ⅲ級急性膽管炎患者常并發彌散性血管內凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC），重組人可溶性血栓調節蛋白（recombinant human soluble thrombomodulin）可顯著緩解DIC，但不能減少死亡率。TG18指出，膽汁引流方法主要包括手術、經皮經肝膽管穿刺引流（percutaneous transhepatic biliary drainage，PTCD）以及內鏡下經乳頭膽管引流（endoscopic transpapillary biliary drainage，ETBD）[9]。因手術造成的死亡率最高，而ETBD的創傷以及其造成的并發癥如胰腺炎的可能性最小，因此，應選用ETBD作為急性膽管炎引流的首選方式，而且，ETBD作為內引流方式，帶來的痛苦也遠小于PTCD等方式。ETBD包括內鏡下經鼻膽管外引流（endoscopic nasobiliary drainage，ENBD）或膽管支架內引流（endoscopic biliary stenting，EBS）。目前已證明此兩種方式的成功率以及臨床效果無統計學差異。ENBD的優勢在于臨床醫師可更方便的觀察引流液的性狀，但缺點在于舒適性較差，一些高齡患者甚至會自行拔出引流管。有關統計報道，對于肝門部膽管癌，EBS更易造成堵塞，所以臨床醫師應根據臨床情況具體分析。當ETBD失敗時，應選用PTCD或超聲內鏡引導下膽管引流（endoscopic ultrasonography guided biliary drainage，EUS-BD）作為替代。需要說明的是，PTCD引起的副作用如出血、膽管炎和膽漏的概率大于EUSBD，但可操作性強于EUS-BD。因此，當經驗豐富的醫師執行操作，可選用EUS-BD，如無經驗豐富的醫師，則應選用PTCD。

4.4 膽管結石伴急性膽管炎的處理

TG18指出，對于無凝血障礙的患者，Ⅰ級和Ⅱ級膽管結石伴急性膽管炎應采用EST一次兼顧引流及取石，相關文獻已證實這一方法與一期引流和二期取石的方法成功率相同，同時，出血的相關并發癥也并無不同。同時，對于多發或較大的結石，應先引流后擇期取石。對于有凝血障礙的患者，首先應行ETBD引流，由于PTCD有出血的可能性，所以應當禁止采用。若患者正在使用阿司匹林，則可直接使用EST取石，若患者使用其他抗血小板藥物如噻吩并吡啶，則需先停藥5～7 d，若有形成血栓栓塞的風險，則建議將藥物在臨床醫師的指導下更換為阿司匹林或西洛他唑，再行EST取石。如患者是由相關疾病造成的凝血障礙如肝硬化等，則內鏡下十二指腸乳頭括約肌擴張術（endoscopic papillary balloon dilation，EPBD）因更低的出血率而成為更優的選擇。若患者的膽道因手術導致異常解剖形態，在技術條件允許的情況下首選球囊小腸鏡輔助內鏡逆行胰膽管造影（balloon enteroscopy-assisted ERCP，BE-ERCP）引流。

綜上所述，TG18基本涵蓋了急性膽囊炎和急性膽管炎從診斷到治療的各個方面，在TG07和TG13的基礎上，結合近年文獻數據，提出了當前對膽道感染疾病的最科學的治療原則。臨床醫師可將TG18作為參考，結合我國國情，科學規范地治療膽道感染疾病。

參考文獻

[1] 中國醫師協會內鏡醫師分會微創保膽委員會. 內鏡微創保膽手術指南（2015版）[J]. 中國內鏡雜志， 2016， 22（2）： 111-112.

[2] 郭紹紅. 外國人保膽取石臨床研究的歷史與現狀[J]. 中國微創外科雜志， 2017， 17（8）： 673-679.

[3] Yokoe M， Hata J， Takada T， et al. Tokyo Guidelines 2018 diagnostic criteria and severity grading of acute cholecystitis（with videos）[J]. J Hepatobiliary Pancreat Sci， 2017， 25（1）： 41-54.

[4] Okamoto K， Suzuki K， Takada T， et al. Tokyo Guidelines 2018： flowchart for the management of acute cholecystitis[J]. J Hepatobiliary Pancreat Sci， 2018， 25（1）： 55-72.

[5] Gomi H， Solomkin JS， Schlossberg D， et al. Tokyo Guidelines 2018： antimicrobial therapy for acute cholangitis and cholecystitis[J]. J Hepatobiliary Pancreat Sci， 2018， 25（1）： 3-16.

[6] Mori Y， Itoi T， Baron TH， et al. TG18 management strategies for gallbladder drainage in patients with acute cholecystitis： Updated Tokyo Guidelines 2018 （with videos）[J]. J Hepatobiliary Pancreat Sci， 2018， 25（1）： 87-95.

[7] Kiriyama S， Kozaka K， Takada T， et al. Diagnostic and severity grading criteria for acute cholangitis in the Tokyo Guidelines 2018[J]. Hepatobiliary Pancreat Sci， 2018， 25（1）： 17-30.

[8] Miura F， Okamoto K， Takada T， et al. Tokyo Guidelines 2018： initial management of acute biliary infection and flowchart for acute cholangitis[J]. J Hepatobiliary Pancreat Sci， 2018， 25（1）： 31-40.

[9] Mukai S， Itoi T， Baron TH， et al. Indications and techniques of biliary drainage for acute cholangitis in updated Tokyo Guidelines 2018[J]. J Hepatobiliary Pancreat Sci， 2017， 24（10）： 537-549.