安立生坦聯合他達拉非治療肺動脈高壓的有效性和安全性研究

鄭俊敏 余雄杰 連姝文

1.武漢亞心總醫院藥學部，湖北武漢430022；2.武漢亞洲心臟病醫院藥學部，湖北武漢430022

表1 英文縮寫對照表

肺動脈高壓（PAH）是一種破壞性疾病，其特征是肺動脈壓力的逐漸增加和肺血管異常狹窄導致的肺阻力增加的結果[1]。PAH 的發病機制主要與內皮素、一氧化氮和前列環素等途徑相關，對于急性肺血管試驗陽性的患者可考慮給予大劑量鈣離子拮抗劑（CCB）作為特異性治療，若患者對該藥反應不佳，可考慮給予靶向藥物治療[2]。治療肺動脈高壓的靶向藥物主要有前列環素類藥物、內皮素受體拮抗劑和磷酸二酯酶5 抑制劑。國內關于內皮素受體拮抗劑安立生坦或磷酸二酯酶5 抑制劑他達拉非單藥治療PAH 的研究很多，且大多數研究人群均為WHO 心功能分級為Ⅰ～Ⅲ級的患者[3-7]，2015 年歐洲的肺動脈高壓指南和最新的歐洲指南推薦使用不同通路的藥物聯合使用可能會有較好的療效[1，8]。到目前為止，對于兩種不同作用機制的藥物聯合使用治療PAH 的臨床資料有限，國內尚無安立生坦聯合他達拉非治療肺動脈高壓的研究。本研究報道安立生坦聯合他達拉非治療肺動脈高壓的有效性和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

篩選2016 年1 月～2018 年5 月在武漢亞洲心臟病醫院住院的診斷為先天性心臟病相關的肺動脈高壓和特發性肺動脈高壓的患者為研究對象。

1.2 選取標準

入選標準：（1）所有患者均符合《2015 年歐洲心臟病學會/歐洲呼吸學會PAH 的診斷和治療指南》中關于PAH 的診斷標準：在海平面的情況下，經右心導管測得的肺動脈平均壓（mPAP）≥25mm Hg；肺動脈楔壓（PCWP）≤15mm Hg；（2）診斷為先天性心臟病相關的肺動脈高壓和特發性肺動脈高壓的患者；（3）所有患者的世界衛生組織心功能分級（WHO-FC）均為Ⅲ或Ⅳ級；（4）入選患者年齡均≥18 歲；（5）無手術指征；（6）所有患者行急性肺血管擴張試驗均為陰性。排除標準：（1）肺動脈高壓是由于左心疾病相關或肺部疾病或低氧所致，或肺高壓是由慢性血栓栓塞和其他阻塞性疾?。–TEPH）所導致的；（2）動脈性肺動脈高壓和特發性肺動脈高壓之外的其他肺動脈高壓患者；合并有嚴重的心腦血管疾病、肝腎功能疾病及肺部疾病的患者；（3）妊娠期、哺乳期女性；（4）有6MWD 試驗禁忌證的患者( 包括1 個月內有不穩定性心絞痛或心肌梗死、靜息狀態心率超過120 次/min，收縮壓超過180mm Hg，舒張壓超過100mm Hg；（5）對安立生坦或他達拉非過敏或者有使用禁忌癥的患者；（6）病歷資料不全的患者；（7）未成年人；（8）近一周內使用過安立生坦或他達拉非的患者。

表2 入選患者基線特征

1.3 方法

本研究為單中心、開放標簽的對照性前瞻性臨床研究。已得到武漢亞心總醫院倫理委員會批準，所有入選患者均簽署知情同意書。

所有符合入選標準的患者均給予抗凝、利尿、強心、氧療等基礎藥物治療，將入選患者分隨機分為兩組，其中一組給予他達拉非40mg 單藥治療，另一組給予安立生坦5mg 或10mg 聯合他達拉非40mg 治療。其中，他達拉非（波多黎各，H20170022）給藥劑量為40mg，每天一次。安立生坦（葛蘭素史克，H20160634）給藥劑量為5mg 或10mg，每天一次。所有患者均每4 周隨訪一次，治療24 周后評價治療效果和安全性。

1.4 評價指標

所有患者在服藥前和服藥24 周后均行右心導管檢查血流動力學指標、世界衛生組織心功能分級（WHO-FC）、血漿 N 末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）、血尿酸、總膽紅素（TBil）、轉氨酶（ALT、AST）等生化指標變化，記錄隨訪中的所有不良反應的發生。兩組分別于服藥后4、8、12、16、20 和24 周行6min 步行距離（6MWD）檢測。主要測量血流動力學參數為心臟排血指數（CI）[正常參考值：2.6 ～4.0L/（min·m2）]，右 心 房 壓（Right atrial pressure，RAP）（正 常 參 考值：0.8 ～4.4mm Hg），肺動脈平均壓（mPAP）（正常參考值：11.5 ～18.6mm Hg），肺毛細血管嵌頓壓（pulmonary wedge pressure，PAWP）（正 常 參 考 值：6 ～12mm Hg）。混合靜脈血氧飽和度（SvO2）正常參考值：68%～77%。肺血管阻力（PVR）=（mPAPPAWP）/CO，正常參考值：2.5 ～3wood 單位。血漿N末端腦鈉肽前體（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）濃度的正常參考值：0 ～300pg/mL。血尿酸、總膽紅素、轉氨酶正常參考值分別為：119 ～417μmol/L，5 ～21μmol/L，0 ～46U/L（AST），0 ～50U/L（ALT）。

1.5 統計學處理

本研究采用SPSS20.0 軟件處理所有數據。計量資料以（s）表示，通過配對t 檢驗檢測每組藥品治療前后的計量資料的差異；用兩獨立樣本t 檢驗檢測兩組藥品治療前后差值的組間差異；利用非參數Mann-Whitney U 檢驗分析兩組藥物在不良反應發生上的分布差異。以百分數表示計數資料，采用χ2檢驗，P ＜0.05 為差異有統計學意義。

表4 兩組在治療24周后與治療前的血流動力學變化

表4 兩組在治療24周后與治療前的血流動力學變化

表5 兩組治療24周后與治療前的生化指標的改善情況

2 結果

2.1 一般資料比較

本研究選取89 例PAH-CHD 患者，治療前兩組的年齡、性別、肺動脈高壓類型、心功能分級、6min 步行距離（6MWD）、血流動力學參數及生化指標均無統計學意義（P ＞0.05）。見表2。

2.2 6MWD的比較

隨訪的第4 周，兩組均較基線比較，差異無統計學意義（P ＞0.05）；第8 周和第12 周時聯合組較基線有統計學差異，單藥組較基線無統計學差異（P ＞0.05）；在第16 周、20 周和24 周時聯合治療組和單藥組均較基線有明顯改善，差異有統計學意義（P ＜0.05），且聯合治療組與單藥治療組有統計學差異（P ＜0.05）。見圖1。

2.3 WHO-FC的比較

兩組在治療24 周后心功能分級較治療前均有明顯改善。聯合治療組對于WHO-FC 的改善情況優于單藥治療組，但兩組間在心功能改善方面比較，差異無統計學意義（P ＞0.05）。見表3。

圖1 兩組治療4、8、12、16、20、24 周后較治療前增加的6MWD

表3 隨訪24周時兩組的WHO-FC較治療前的變化情況[n（%）]

2.4 血流動力學參數比較

在治療24 周后，兩組的血流動力學參數較治療前均有不同程度的改善。在治療24 周后，他達拉非組與他達拉非聯合安立生坦組相比較，血流動力學參數CI、RAP、mPAP、PAWP、PVR、SvO2均無統計學意義（P ＞0.05），見表4。

2.5 生化指標的比較

治療24 周后，比較聯合治療組和單藥治療組，治療后與治療前患者的NT-proBNP、尿酸、總膽紅素均有顯著性差異；ALT、AST 均無統計學差異，見表5。

2.6 不良反應比較

在隨訪期間，無嚴重不良事件發生，且不良反應均為一過性，無人因聯合治療的嚴重副作用而停止治療。兩組不良反應總發生率比較，差異無統計學意義（χ2=0.581，P ＞0.05），見表6。

3 討論

最新的歐美肺動脈高壓指南指出，對于PAH患者，特別是WHO-FC 分級為Ⅲ-Ⅳ的患者，使用一種靶向藥物效果不理想，可聯用兩種不同作用機制的藥物[9-11]。安立生坦和他達拉非聯合理論基于兩者聯用無藥物與藥物相互作用，且均為一日一次給藥，而且兩藥作用機制不同，從不同的通路治療PAH 具有協同作用[12]。有研究也表明，使用抑制不同通路的藥物聯合治療肺動脈高壓，不僅可增強療效，還能減少單藥的用藥劑量，減少藥物副作用[13]。體外和體內動物模型都有證實了這種聯合可能具有協同作用，其原因在于安立生坦阻斷了內皮素B 受體，在沒有內皮素的情況下，使得大鼠肺動脈收縮[14]。此外，在一種新的PAH 大鼠模型中，安立生坦和他達拉非聯合治療與右心室反向重構有關[15]。AMBITION 試驗[16]是一個多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，該試驗將WHO-FC 為Ⅱ或Ⅲ級，未接受治療的PAH 患者以2：1：1 分配到安立生坦10mg+他達拉非40mg 聯合治療組、安立生坦10mg+安慰劑組和他達拉非40mg+安慰劑組，研究結果表明，隨訪一年時聯合治療組的NT-pro BNP較單藥治療組明顯降低（P ＜0.01）；6MWD 得到更大改善(中位數與基線比較，48.98 米與23.80 米，P ＜0.01）。在不良反應方面，初始使用安立生坦和他達拉非比單獨治療組更常見，包括外周水腫、頭痛、鼻塞和貧血，但與單藥治療組相比無統計學意義（P ＞0.05）。AMBITION 試驗結果發現，既往未接受肺動脈高壓治療者，初始聯合安立生坦和他達拉非治療，臨床失敗事件發生的風險明顯低于安立生坦或他達拉非單一治療的風險。本研究中的結果為聯合治療組在隨訪18 周后6MWD 與單藥治療組相比有顯著性差異，且明顯改善血流動力學參數和生化指標，與AMBITION 的試驗結果相符。不良反應發生率無顯著性差異，無嚴重不良反應發生，這與其他研究中的描述也基本相符。ATHENA-1研究[12]也證實安立生坦和他達拉非聯合應用的臨床療效，研究表明，在對已使用磷酸二酯酶5 抑制劑治療效果不滿意的患者中添加安立生坦后，患者血流動力學參數、心功能分級和生物標志物得到明顯改善。在AMBITION 試驗中登記的19 名PAH患者(53%CTD-PAH 和47% IPAH)，將安立生坦和他達拉非聯合作為初始治療，Coghlan 等[17]觀察到，對于結締組織病相關的肺動脈高壓患者，初始聯合使用安立生坦和他達拉非，經過6 個月的聯合治療，患者的6MWD 和主要血流動力學參數（RAP，mPAP， CI， PVR）均顯著改善，與本研究中的結論相符。Hassoun 等[18]報道了一項前瞻性、多中心、非盲試驗，研究納入24 名CTA-PAH 患者早期聯合使用安立生坦聯合他達拉非，治療36 周后患者血流動力學明顯改善。一項多中心的意大利回顧性研究[19]，納入初始診斷為PAH 患者，其中IPAH 和CTDPAH 在納入人群中占多數，早期聯合使用安立生坦聯合他達拉非，治療12 個月，6MWD、WHO-FC 和血流動力學均有顯著改善，NT-pro BNP 較治療前明顯下降。特別是，當患者的CI ＞2.5 L/（min·m2），RAP ＜8mm Hg 時顯示出較低的發病率/死亡率事件。值得注意的是，在意大利的研究中包括的患者平均CI 為2.5L/（min·m2），平均RAP 為9mm Hg，平均PVR 在基線時為11 個Wood units，12 個月的隨訪變化為分別增加了20%，減少了21%和28%。此外，血液動力學參數的改善與WHO-FC 和6MWD 改進，更進一步證實了這種治療方法的有益效果。本研究通過回顧性分析了WHO 心功能分級為Ⅲ～Ⅳ的重度CHD-PAH 和IPAH 患者，在使用吸氧、利尿、強心、抗凝的基礎治療上，比較聯合使用安立生坦和他達拉非與他達拉非單藥治療的臨床療效和安全性。隨訪24 周后，對比治療前后兩組的臨床癥狀的改善、血流動力學變化和生化指標的改變。本研究數據表明，無論是聯合治療還是單藥治療，均能改善患者的6MWD、WHO-FC 水平、血流動力學參數和生化學指標，這與AMBITION 試驗和ATHENA-1 的研究結果是一致的。聯合治療與單藥治療相比，在第16、20、24 周時6MWD 有統計學差異，說明短期治療（＜16 周）對于改善患者的活動耐力不明顯，需長期治療方可進一步確認聯合治療的療效。兩組在治療24 周后均較治療前的血流動力學有顯著改善，但兩組間無顯著性差異，這與隨訪的周期短和納入的研究人群比較局限有關。聯合組較單藥組在治療24 周后，NT-proBNP、血尿酸水平及總膽紅素水平均顯著改善，有統計學差異，這與安立生坦聯合他達拉非聯合治療起到協同作用相關。

綜上所述，單中心的回顧性研究表明，本研究的結果證實安立生坦和他達拉非聯合治療較他達拉非單藥治療肺動脈高壓更有效。對于重度CHDPAH 或IPAH 的患者使用安立生坦聯合他達拉非治療，可改善患者活動耐量、臨床癥狀、血液動力學以及臨床的生化指標，且無嚴重的不良反應，相對于他達拉非單藥治療來講，能更好的改善患者活動耐量和臨床的生化指標，且耐受性良好，可作為CHDPAH 或IPAH 的長期治療方案。鑒于本研究結果，作為一名臨床藥師，建議醫生在治療心功能分級為Ⅲ～Ⅳ級的CHD-PAH 或IPAH 患者時，如若在經濟條件許可時，可考慮使用安立生坦聯合他達拉非聯合治療。