百杏潤肺止咳方對肺陰虧虛型咳嗽變異性哮喘患者炎癥因子及肺功能的影響?

王紅霞，郭 爍，郭雨晴，王文鑫，牛曉艷，耿立梅，曹東義△△

(1.河北省中醫藥科學院,石家莊 050031；2.中國中醫科學院中醫基礎理論研究所,北京 100700；3.青島大學醫學部,山東 青島 266000；4.鄭州市管城中醫院，鄭州 450000；5.河北省中醫院,石家莊 050011)

近年來，由于空氣污染及環境變化等因素的影響，咳嗽變異性哮喘的發病率逐年升高[1]。咳嗽變異性哮喘(CVA)是一種特殊類型的哮喘，以慢性咳嗽為主要臨床表現，多夜間發病，無明顯喘息、氣促等癥狀或體征，其誘發或加重的因素是上呼吸道感染、吸入冷空氣或刺激性氣味、灰塵或劇烈運動。CVA是由多種炎癥細胞和炎癥介質介導的變態反應，其病理機制為氣道慢性炎癥導致氣道高反應性，常規抗感冒、抗感染治療無效[2]。郭素艷[3]認為，CVA是支氣管哮喘的一種特殊類型，易與感染后咳嗽相混淆。目前西醫治療CVA主要以支氣管擴張劑、茶堿類、糖皮質激素、白三烯受體拮抗劑為主[4]，且多藥聯合應用不良反應多，療效不穩定，停藥后易復發[5]。中醫藥治療CVA有療效顯著、不良反應與復發率低等優勢[6-8]。本研究觀察自擬百杏潤肺止咳方治療肺陰虧虛型CVA的臨床療效及其機制，現總結如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

表1顯示，選擇河北省中醫院及河北省中醫藥科學院2017年3月至2018年3月肺病科門診及住院就診的“肺陰虛型”CVA患者80例，按隨機數字表法分為對照組和治療組各40例，其中治療組男性22例，女性18例，年齡18～60歲，病程0.51～3.64年；對照組男性21例，女性19例，年齡19～62歲，病程0.20～3.15年。2組患者年齡、性別及病程等一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

表1 患者一般資料比較

1.2 診斷標準

1.2.1 CVA病診斷標準 采用中華醫學會呼吸病分會制定的《咳嗽診斷和治療指南》[9](2009版)標準具體表現特點:慢性咳嗽(持續咳嗽大于8周)，常伴有明顯的夜間刺激性咳嗽；支氣管激發試驗陽性，或支氣管舒張試驗陽性，或最大呼氣流量(PEF)日間變異率>20%；支氣管擴張劑治療有效，且其他原因所導致的慢性咳嗽要排除。

1.2.2 中醫辨證標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[10]及《中醫內科學》[11]中肺陰虧虛證臨床表現：干咳，咳聲短促，或痰少黏白，或聲音逐漸嘶啞，口干咽燥，或午后潮熱、顴紅、盜汗、神疲、舌質紅舌苔少，脈象細數。

1.3 納入標準

符合上述西醫診斷標準及中醫辨證標準；年齡18～65 歲；對完成治療療程及相關檢查依從性好者；近期未接受其他治療方案，簽署知情同意書。

1.4 排除標準

妊娠或哺乳期婦女；有呼吸道感染、肺結核、肺癌、慢性阻塞性肺疾病等其他疾病引起的咳嗽者；合并有嚴重心功能不全、肝腎功能不全等疾病;精神病患者；依從性差且不能按要求完成治療者；過敏體質者，拒絕簽署知情同意書者。

1.5 治療方法

治療組：采用百杏潤肺止咳方湯藥治療。藥物組成:百合、生地黃、沙參、麥冬、白術、山藥、百部、炒麥芽、雞內金、五味子各15 g，桑葉、枇杷葉各12 g，杏仁、烏梅、川牛膝各10 g，每日1劑，水煎取汁400 mL,分2次早晚分服。對照組：口服孟魯司特鈉片(杭州默沙東制藥有限公司，國藥準字J20130047)10 mg/片，口服每日1次10 mg，2組患者治療8周后統計療效。

1.6 證候積分與臨床療效評定標準[9]

1.6.1 癥狀積分 按2009 年《咳嗽的診斷與治療指南》[9]中嚴重程度將咳嗽的癥狀積分列為0、1、2、3分，并以此進行療效評定。

1.6.2 臨床療效評定 治愈：治療1周后患者臨床癥狀全部消失，60 d內未出現反復性發作；顯效：治療1周后各項臨床指標均得到明顯改善，病情緩解明顯但未全部消失；有效：治療2周后癥狀基本消失，60 d內未出現加重跡象；無效：治療前后臨床癥狀無明顯變化且伴有加重跡象。總有效率=(治愈+顯效+有效)/總例數×100%。

1.7 ELISA法檢測治療前后2組血清IL-6、TNF-α、EOS含量

治療前后抽取所有入組患者空腹8 h以上靜脈血3 mL，靜置離心取上清液，-80 ℃冰箱置于保存24 h測完。標本血清IL-6、TNF-α、EOS均采用酶聯免疫吸附法(ELISA法)，ELISA法使用安圖PHOMO酶標儀，檢測試劑盒由上海鈺博生物科技有限公司提供，由實驗室操作人員按試劑盒說明書進行檢測。

1.8 肺功能指標

采用河北省中醫院功能科肺功能儀(生產商:CareFusion Gemany 234 GmbH，產品型號MasterScreen)，由功能科操作人員進行肺通氣功能檢查并記錄1秒用力呼氣容積(FEV1)、用力肺活量(FVC)、第1秒用力呼氣容積與用力肺活量比值(FEV1/FVC)以及呼氣流速峰值(PEFR)，所有操作嚴格按照說明書進行。

1.9 統計學方法

2 結果

2.1 治療組與對照組臨床療效

表2顯示，2組總有效率比較差異無統計學意義(P>0.05)。

表2 治療組與對照組臨床療效比較[例(%)]

2.2 2組治療前后咳嗽癥狀積分比較

表3顯示，2組患者治療后咳嗽癥狀均有明顯改善，差異有統計學意義(P<0.01)；治療后2組間比較，差異無統計學意義(P>0.05)。

表3 2組治療前后咳嗽癥狀積分比較

注：各組治療前后比較:▲▲P<0.01

2.3 2組治療前后血中IL-6、TNF-α、EOS水平比較

表4顯示，治療后2組患者炎性因子IL-6、TNF-α、EOS水平均較治療前顯著下降，差異有統計學意義(P<0.01)；治療后治療組與對照組比較，炎性因子IL-6、TNF-α、EOS水平差異無統計學意義(P>0.05)。

表4 2組治療前后及治療后組間IL-6、TNF-α、EOS水平比較

注：各組治療前后比較:▲▲P<0.01(這是治療組與對照組組內比較，不是組間比較，治療后治療組與對照組比較，炎性因子IL-6、TNF-α、EOS水平差異無統計學意義，未進行標注)

2.4 2組治療前后肺功能指標比較

表5顯示，2組治療后均較治療前顯著提高，差異有統計學意義(P<0.05)；治療后治療組與對照組比較，FEV1、FVC、PEFR水平差異無統計學意義(P>0.05)。

表5 2組治療前后及治療后組間肺功能指標FEV1、FVC、PEFR水平比較

注：各組治療前后比較：▲P<0.05

3 討論

咳嗽變異性哮喘屬于中醫學“咳嗽、痙咳、哮咳、肺痹”等范疇。咳嗽的形成原因很多，早在《黃帝內經》便有“五臟六腑皆能令人咳，非獨肺也”的記載。易桂生認為[12]，風邪為CVA發生發展和演變過程的主要致病因素之一。張之文[13]認為，肺氣虛是 CVA 發生的病理基礎。游偉玲等[14]認為，外感熱邪引發氣逆不降，脾、肺功能失調、氣道痙攣而導致CVA的發生。曹東義認為，肺氣不利就會發生咳嗽，肺傷之后才會出現久咳不止。對于本病的治療，《難經·十四難》曰：“損其肺者，益其氣；損其心者，調其榮衛；損其脾者，調其飲食；適其寒溫；損其肝者，緩其中；損其腎者，益其精，此治損之法也。”因此，曹東義對于肺陰虧虛型CVA臨床多從虛損論治，并認為祛邪宣肺皆為權宜之計，而潤肺固金為治本之策，對久咳傷肺、干咳無痰之肺陰虧虛型CVA者，善用清補結合之法治療咳嗽，并根據其清補結合潤肺止咳的學術思想自擬經驗方“百杏潤肺止咳方”。其中百合、生地黃清潤肺燥、養陰滋腎，為治肺氣津陰液損傷之要藥。古人有“百合固金湯”，固金即補肺，地黃入腎經，為金水相生之妙用；沙參、麥冬清養肺胃，杏仁味苦能降肺氣，肺以降為順。白術入脾經，山藥歸脾、肺、腎三經，取培土生金之意共為君藥，體現了溫補結合的思想；百部、桑葉、枇杷葉有加強潤肺止咳之用共為臣藥；佐以五味子、烏梅，取其性溫以佐制君臣之寒涼，其味酸而佐制君臣之甘苦，并具有斂肺止咳作用。烏梅能增強機體免疫力，并具有抗過敏作用[15]；五味子能抵制肥大細胞脫顆粒，并有拮抗炎性介質的作用[16]。曹東義臨床治病重視脾胃，故方中多用行氣消食、健脾開胃的炒麥芽、雞內金，而川牛膝引藥下行共為使藥，全方共奏清補結合、潤降止咳之效，對肺陰虧虛型CVA患者具有顯著的治療效果。

本實驗所選孟魯司特鈉片對CVA臨床反應療效顯著，是一種白三烯D4受體選擇性拮抗劑，而白三烯是一種重要的炎癥介質，在支氣管哮喘發病過程中起重要作用，它可以刺激炎性細胞，尤其是嗜酸細胞聚集，引起平滑肌收縮，血管通透性增加，促進黏膜分泌滲出，還可以引起氣道高反應性和氣道重塑。該藥能阻斷白三烯與受體的結合，減輕氣道炎癥，降低氣道的高反應性，改善患者生命質量和肺功能。

CVA 是一種非典型哮喘，雖無明顯喘息、氣促等癥狀，但其發病機制具有氣道高反應性[17]，且與氣道重構、咳嗽受體敏感性、變應原致敏有關[18]。多種炎性細胞及炎癥介質共同作用產生CVA 的慢性炎癥，其中EOS可與IgE 抗體結合釋放大量炎性介質，從而導致上皮細胞損傷、脫落，加重炎癥反應[19]。TNF- α 是一種促炎細胞因子，參與機體炎癥反應與免疫反應，可促進炎性反應的發生發展。IL-6是一種趨化因子，也是重要的氣道慢性炎癥因子，在急性炎癥反應中參與蛋白合成[20]。血清TNF-α、IL-6水平與疾病嚴重程度呈正相關[21]。本研究顯示，CVA患者在病情發作時血中炎性因子IL-6、TNF-α及EOS水平顯著升高，經治療后患者咳嗽癥狀改善，日間與夜間咳嗽癥狀積分及血中IL-6、TNF-α、EOS水平均顯著下降，肺功能水平有所提高，說明本方對肺陰虧虛型CVA患者具有一定的治療效果。綜上所述，百杏潤肺止咳方可通過細胞因子的調控作用來改善氣道炎性反應及肺功能，從而達到治療CVA的目的，也驗證了其他同道的研究成果，為臨床治療提供了理論參考依據。