右額葉經顱磁刺激對精神分裂癥患者催乳素的影響

曹長彬 崔明湖

264003濱州醫學院，山東 煙臺

抗精神病藥物由于對多巴胺D2受體有拮抗作用，常引起高催乳素血癥[1]，利培酮等尤為常見[2]。可致閉經、泌乳、性欲減退，甚至加重認知癥狀，是患者中斷治療、病情反復的主要原因[3-4]。研究表明，重復經顱磁刺激(rTMS)治療對催乳素(PRL)有影響。刺激左背外側前額葉皮質(DLPFC)時，高頻可使PRL升高，低頻可使其降低[5]。由于rTMS治療腦的對稱部位有不同甚至相反的效果[6-8]。那么，刺激右側DLPFC，對PRL的影響會怎樣呢?目前尚缺乏報道。本試驗擬進行探討。

資料與方法

2018年1-12月收治精神分裂癥患者60 例。①入組標準：符合美國精神障礙診斷與統計手冊第5 版(DSM-Ⅴ)精神分裂癥診斷標準；男性，右利手，服用利培酮口崩片單藥治療，劑量穩定在4 周以上，PRL＞60 ng/mL；體檢及血常規、肝腎功、心電圖檢查均正常。②排除標準：癲癇及其他腦器質性疾病患者或其他精神障礙患者；內分泌疾病、營養性疾病、嚴重肝腎功能不全者；有精神活性物質濫用史；近期接受過電休克治療者；既往顱部手術史(頭顱內有金屬物)、佩戴生物醫用設備(如心臟起搏器)等。本研究通過威海市精神衛生中心醫學倫理委員會批準；治療前所有入組患者及法定監護人均同意參與研究并簽署知情同意書。用隨機數字表法將患者分為兩組各30例；研究組患者年齡18～56歲，平均(36.0±11.5)歲；受教育年限3～16年，平均(9.3±2.9)年；病程0.3～15年，平均(5.0±2.8)年。對照組患者年齡18～54 歲，平均(35.0±12.6)歲；受教育年限5～16年，平均(10.1±2.7)年；病程0.6～16年，平均(5.1±2.6)年。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義(P＞0.05)。

方法：（1）治療方法：兩組均給予利培酮口崩片3～6 mg/d，研究組平均劑量(4.10±0.40)mg/d。對照組(4.15±0.35)mg/d，治療期間藥物劑量保持不變；不合用其他抗精神病藥，可少量使用苯二氮?類藥物(＜2 周)。磁刺激儀使用依瑞德CCY-Ⅰ型，8 字線圈；刺激部位選擇右側DLPFC，通過10/20國際腦電圖標準電極放置法，選取F3點；刺激參數為頻率1 Hz，強度100%MT，持續30 s，間隔3 s，共1 200脈沖，1次/d，5次/周，共2周。①研究組接受真性刺激，線圈與頭相切，線圈軸朝向鼻梁。②對照組接受偽刺激，線圈平面與頭皮呈90°角，線圈的邊緣與頭皮貼近。運動閾值(MT)的數值以最低的刺激量獲得10 次中至少5次引出峰-峰波幅超過50μV的運動誘發電位來確定。（2）評估方法：兩組均在治療前1 d 和治療2 周后早晨7：00 抽取空腹肘靜脈血5 mL采用放射免疫法測量患者PRL 濃度。由受過專門培訓的精神科住院醫師進行評估，治療前后采用陽性和陰性癥狀評定量表(PANSS)量表評估病情，治療后采用不良反應癥狀量表(TESS)評估不良反應。

統計學方法：采用SPSS 20.0 統計學軟件分析數據。計量資料以(±s)表示，采用t檢驗；計數資料以[n(%)]表示，采用χ2檢驗；P＜0.05為差異有統計學意義。

結 果

兩組治療前后血清PRL 濃度比較：兩組治療前PRL 濃度比較，差異無統計學意義(P＞0.05)；研究組治療2周后PRL濃度低于對照組，差異有統計學意義(P＜0.01)，且研究組濃度低于治療前，差異有統計學意義(P＜0.01)，對照組治療前后比較，差異無統計學意義(P＞0.05)，見表1。

兩組治療前后PANSS 評分比較：兩組治療前和治療2周后PANSS評分比較，差異無統計學意義(P＞0.05)，見表2。

兩組治療后不良反應比較：研究組治療后出現頭痛3例，惡心4例，不良反應發生率為23.33%；對照組出現頭痛4例，耳鳴4 例，不良反應發生率為26.67%。不良反應患者能耐受，未處理可逐漸消失。兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義(χ2=0.137，P＞0.05)。

討 論

本研究中，右側DLPFC低頻rTMS治療2 周后，真刺激組較對照的偽刺激組，PRL 明顯降低，且較治療前也明顯降低，差異有統計學意義(P＜0.01)，而對照組與治療前比較，差異無統計學意義(P＞0.05)，即右側DLPFC 低頻rTMS 降低PRL 水平，與左額葉刺激的結果是一致的。兩組不良反應和病情比較，差異無統計學意義(P＞0.05)，可能與刺激時間短和患者病情平穩有關。PRL 由垂體前葉的泌乳細胞分泌，受下丘腦分泌的激素調節，主要是多巴胺和五羥色胺[9]。多巴胺可抑制PRL 的合成和分泌[10]，五羥色胺則促進其分泌[11]。抗精神病藥可阻斷D2受體，減弱多巴胺的抑制作用，導致PRL 升高，而抗抑郁藥通過提高五羥色胺的濃度提高PRL 水平[12]。研究表明，低頻rTMS 可以降低多巴胺的濃度[13]，這與低頻刺激降低PRL 水平的結果矛盾，因此，rTMS 可能是通過對五羥色胺的影響來調節PRL 的水平。動物實驗發現，低頻rTMS 通過下調大鼠前額葉皮質的5-HT2 受體功能而減少PRL 釋放[14]。本研究表明對稱部位相同參數的磁刺激對神經遞質的影響可能是相同的。

表1 兩組治療前后血清PRL濃度比較(±s，ng/mL)

表1 兩組治療前后血清PRL濃度比較(±s，ng/mL)

注：與治療前比較，★★P＜0.01；與對照組比較，△△P＜0.01。

時間 研究組(n=30) 對照組(n=30) t P治療前 86.34±15.93 88.33±14.22 0.363 ＞0.05治療后 59.93±11.68★★△△ 87.87±12.69 6.271 ＜0.01

表2 兩組治療前后PANSS評分比較(±s，分)

表2 兩組治療前后PANSS評分比較(±s，分)

注：治療前比較，P＞0.05；治療后比較，P＞0.05。

時間 研究組(n=30) 對照組(n=30) t P治療前 50.60±6.98 49.20±7.01 0.549 ＞0.05治療后 49.20±6.90 47.87±7.04 0.524 ＞0.05

如果這樣，怎樣解釋rTMS治療大腦的對稱部位可以有相反的效果呢？如左側額葉高頻和右側額葉低頻都可治療抑郁癥。這可能與大腦的偏側性有關。如有研究表明在情緒加工過程中，左側杏仁核參與正性情緒的調節，而右側參與負性情緒的調節[15]。因此，可能大腦兩側功能不同甚至相互拮抗，導致磁刺激對稱部位產生不同效果，但調控左右半球興奮或抑制的神經遞質可能是相同的。

對激素的研究，由于影響因素較多，需要大樣本多次試驗才能得到穩定的結果。在以后的研究中需進一步擴大樣本量并使用不同刺激頻率，以進一步驗證結論。