重癥肌無力危象的防治研究進展

黃玲綜述 尹世敏，王磊審校

重癥肌無力危象(myasthenic crisis，MC)是重癥肌無力患者在病程中突然出現的病情加重、嚴重威脅患者生命的并發癥，主要表現為呼吸肌嚴重受累，出現呼吸衰竭，需無創或氣管插管呼吸機輔助通氣的一種急癥，是重癥肌無力(myasthenia gravis，MG)死亡的主要因素。文獻報道20%的MC發生在MG確診后的第1年，而15%～20%MG患者一生中至少會發生1次MC，而之后存活的患者中約1/3可發生多次危象[1-2]。既往的研究顯示，MC的病死率在1955年前高達80%，而隨著對疾病的認識程度增加和綜合救治水平的提高，目前MC的病死率為3%～8%[3]。現將近年的重癥肌無力危象預防與治療進展作一綜述。

1 重癥肌無力危象前狀態識別與預防

以往國內外專家學者致力于研究如何減少MC的誘發因素，而忽略了MG患者發生MC前的表現。直到2016年美國MG基金會在國際MG治療共識指南中，將根據主治醫生判斷，MG癥狀正快速惡化可能在短期(數日至數周)發生危象的狀態，稱之為重癥肌無力危象前狀態(myasthenic pre-crisis state)[4]。這一概念將臨床上已經出現吞咽困難、口腔分泌物多、嗆咳、呼吸困難，而尚不需要機械輔助通氣的MG患者做了一個準確的定義。

1.1 重癥肌無力危象前狀態的識別 出現重癥肌無力危象前狀態的患者中，72.44%會最終發展為肌無力危象，需要進行機械輔助通氣治療[5]。因此，早期識別、采取有效的治療措施是阻止重癥肌無力危象前狀態的患者進展為MC的關鍵。文獻報道重癥肌無力危象前狀態最常見的表現為呼吸困難、血二氧化碳分壓升高、球部肌肉無力、咯痰費力、感染、口腔分泌物增加，其中呼吸困難合并球部肌肉無力、二氧化碳分壓升高往往提示即將發生MC。球部肌肉無力導致進食時嗆咳、誤吸、肺部感染，甚至窒息，所引發的肌無力危象最為常見，占75.21%[5]。而相對于呼吸困難，球部肌肉無力的患者更應該引起廣大醫務工作者的重視，因為這部分患者完全可以采取有效的預防措施避免危象發生。徐瑤等[6]第一次將洼田飲水實驗引入到肌無力評分中，將許氏絕對與相對評分法進行改良，以此更準確地評估MG患者的吞咽功能，及早進行留置胃管，既保證了患者的能量攝入，又減少誤吸及窒息引發的MC。另外，及時識別即將發生的呼吸麻痹也是避免MC發生的關鍵。對于尚未出現明顯呼吸困難的患者，及早行肺功能檢查及血氣分析檢測，對于評價呼吸肌受累程度和預測MC發生風險具有重要作用。無創雙水平正壓通氣 (bilevel positive airway pressure，BiPAP)治療可以快速糾正危象前狀態患者的缺氧及高碳酸血癥[7]，能夠有效幫助克服氣道阻力、減少患者呼吸肌做功，防止下呼吸道和肺泡塌陷，快速排出肺泡中的CO2，降低肺部感染的發生率[1-2]，可避免部分患者行氣管插管。對于已經出現呼吸困難、血氣分析提示PaO2<60 mmHg，PaCO2<50 mmHg的患者及早給予BiPAP輔助治療可能逆轉MC的發生。因此，及早識別潛在的MC患者、給予留置胃管、呼吸支持是減少MC發生的重要手段。

1.2 重癥肌無力危象前狀態的影響因素及預防 大多數進展至危象的MG患者，都有誘發因素可尋。感染是最主要的因素之一，其次為胸腺切除術后、激素相關、情緒壓力、治療方案的變化、藥物誘發等[2]。

國外文獻報道，感染誘發的MC高達40%，而國內的研究顯示，該比例達到81.52%[1,5]。介于MG患者咯痰無力極易并發肺部感染，而發熱又進一步使呼吸頻率加快，增加呼吸肌做功，加重呼吸肌無力的疾病特點，建議在出現上呼吸道感染癥狀的患者應及時使用抗生素，并且需要足量、足療程以避免MC發生。近年，對于胸腺切除術后肌無力危象的研究是一個熱點。文獻報道，11.5%～18.2%的MC出現在胸腺切除手術之后[8]，約70%的MG死亡病例系術后出現肌無力危象所致。合并胸腺瘤且伴有延髓癥狀、病程越長、Osserman分型越晚、肺功能差的患者，術后更易出現MC；術前有危象病史、激素使用史、高AchR-Ab滴度、抗膽堿酯酶藥用量大于750 mg/d的患者，術后也可能出現MC；而術前或術后經驗性用藥預防肺部感染可能降低術后危象的發生率。因此伴發胸腺異常的患者術前MG癥狀的控制、術前圍手術期的準備、手術時機的選擇、麻醉方式及術后監護，對于降低患者MC的發生尤為重要[9-10]。糖皮質激素是治療MG的首選[4]。但是，大劑量糖皮質激素沖擊治療亦是誘發MC的重要因素，在沖擊治療過程中，69.49%的患者會出現短暫性的肌無力加重，30%～50%的患者會出現MC[2,11]。因此，指南對于中重度全身型的MG患者建議避免激素沖擊治療。國外文獻報道，MG患者的焦慮抑郁發生率分別為43.75%和27.50%[12]，尤其在肌無力危象前狀態，患者失眠、恐懼焦慮情緒、精神壓力過大可能加速MC的出現。失眠所致的疲勞及誘發的免疫調劑失衡，加重了肌無力癥狀，而焦慮抑郁情緒嚴重影響MC患者的生存質量和病程。但是目前國內外對于伴發焦慮抑郁MG的藥物治療研究較少，MG患者抗焦慮抑郁藥物的選擇目前無指導性的推薦。如何改善MC患者的情緒問題，提高患者生存質量值得進一步研究。

2 重癥肌無力危象的治療

MC病情重、變化快，一旦發生需立即行緊急機械呼吸支持、預防及控制感染、防治各種并發癥，同時給予免疫抑制治療，使患者盡快脫離危象。

2.1 呼吸支持 當患者出現MC，保證呼吸道通暢、及時給予合理的機械通氣是治療MC的第一步。相對于經鼻氣管插管呼吸機輔助呼吸，無創雙水平正壓通氣輔助呼吸具有無創、耐受性良好，減少肺部感染并發癥、縮短住院時間的特點，但是對于口腔分泌物過多、吞咽困難、二氧化碳潴留明顯的患者，該法不適用。當MG患者的肺活量<10～20 ml/kg或負吸氣壓力(negative inspiratory force)<-30～-20 cmH2O就需要機械通氣支持[2]。建議初始輔助控制通氣為低潮氣量(6～8 ml/kg)，呼吸頻率12～16次/min，呼氣末正壓(PEEP)5 cmH2O，可避免肺損傷，以調整FiO2達到SaO2> 92%或PaO2> 70 mmHg，之后根據動脈血氣分析進行調整，支持壓5～15 cmH2O防止肺不張和減少呼吸肌做功。既往認為，球部肌肉和呼吸肌肌力的改善，PEEP≤5 cmH2O，血流動力學穩定，意識狀態良好能夠自主咳嗽的患者，可換為壓力支持通氣，如果能耐受，逐漸給予脫機、拔管。如果患者主訴憋氣、胸悶等，即使符合拔管的標準且血氣分析正常，也不應進行拔管。一般認為MC插管的持續時間通常少于2周，所以不需要氣管切開。拔管后使用無創通氣同樣可以預防MC的再插管，有效率達到70%[1]。雖然氣管插管呼吸機輔助呼吸可明顯改善通氣功能，但并發癥較多，有報道顯示插管后肺部感染率高、呼吸機相關性肺炎發生率高，而這些感染病原體多為多重耐藥菌，治療極為困難，且長期使用呼吸機的患者可導致呼吸機依賴使得更加難以拔管。因此，在治療的過程中需積極預防氣管插管相關并發癥，尤其是呼吸機相關性肺炎的防治，盡量減少持續插管時間。另外，對于進行氣管插管的患者應停止使用膽堿酯酶抑制劑，因膽堿酯酶抑制劑藥物過量時，會出現呼吸肌無力加重，易導致膽堿能危象，同時增加氣道分泌物，不利于呼吸道的管理。建議待臨床癥狀改善后再給予此類藥物。

2.2 免疫抑制治療 給予有效的呼吸支持、改善通氣后，使用快速、有效的短期免疫抑制可明顯縮短持續危象時間。對于急性進展迅速惡化為MC的MG患者可應用靜脈注射丙種免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin，IVIG)和血漿置換(plasma exchange，PE)進行短期免疫治療[4]。 PE通過血漿非選擇性分離，使外周循環中AChR-Ab濃度迅速降低，可于數天內改善大部分 MG患者的癥狀，其短期治療效果肯定。一般一次PE置換液用量為1～2倍血漿容量，隔天1次，共交換5～6次，在治療的幾天內起效，可持續4周，最長持續3個月。IVIG通過使用外源性免疫球蛋白競爭自身抗體與靶向位點結合，中和致病性抗體并減少自身抗體生成，抑制補體的活化，干擾膜攻擊復合物形成，減輕細胞毒性T細胞對AChR的毒性作用達到緩解癥狀的效果。通常0.4 g·kg-1·d-1連用3～5 d，能改善50%～100%的肌無力癥狀，多于4～5 d內起效，持續時間數周至數月，適合用于MG急性加重和短期治療[13]。 IVIG和PE起效相對較快，成為短期治療的首選。關于IVIG和PE治療MC哪個效果更好，一直存在爭議。Dhawan等[14]對84例重癥MG患者IVIG和PE治后進行評估，結果顯示治療14 d后2組患者的MGA評分均明顯改善，但是2組間的治療效果差異無統計學意義。劉敏等[15]的研究顯示，PE和IVIG治療MC較綜合治療(呼吸機輔助呼吸、合理應用膽堿酯酶抑制和糖皮質激素、環磷酰胺、預防并發癥等)明顯縮短MC患者的氣管插管平均時間，其中PE較IVIG縮短插管時間更明顯，且具有統計學意義。因此建議，如果沒有PE禁忌證，推薦首選PE治療。但是PE操作復雜、治療過程中易出現低血壓、檸檬酸鹽所致低鈣性感覺異常、靜脈穿刺相關的感染和血栓、血中凝因子減少導致的出血傾向等，另外兒童、并發心力衰竭、敗血癥、低血壓和妊娠期的患者不推薦使用PE。IVIG的療效與血PE相當，但是與PE相比，IVIG無創、不良反應更小、耐受性更好、治療方法更簡便安全，甚至對于妊娠期女性也推薦使用IVIG[16]。流感樣癥狀是IVIG常見的不良反應，其罕見的不良反應無菌性腦膜炎發生率約為0.067%[17]，另外對于老年患者需要警惕動靜脈血栓形成[18]。因此，MC患者選擇PE還是IVIG治療，臨床主要依據患者自身耐受程度、操作容易程度和費用等因素進行選擇。

糖皮質激素是治療MG最常用、最有效的免疫抑制藥物。通過抑制B細胞產生AChR-Ab，促進突觸前膜釋放乙酰膽堿，提高神經—肌肉接頭處傳遞興奮性，促使終板再生，增加突觸后膜AChR數目，從而減輕肌無力癥狀。尤其對于病情迅速惡化的MG治療效果好。與長期小劑量糖皮質激素維持相比，大劑量短程沖擊療法起效快，短期內可達到滿意療效，且糖皮質激素使用的相關不良反應較少。因其可阻滯突觸前膜ACh釋放，導致部分患者的癥狀在用藥后1周左右加重，對于未發生肌無力危象的患者，該法可能誘發肌無力危象。但是，對于已經發生危象、能耐受不良反應的患者，糖皮質激素可作為首選。文獻報道，糖皮質激素治療7 d肌無力評分開始下降，治療14 d時顯著下降，治療28 d時總有效率可達到98.31%[11]。近年，關于環磷酰胺(CTX)聯合糖皮質激素治療MC的研究比較多，尤其是合并有胸腺瘤的MG患者，可明顯縮小胸腺瘤，同時改善肌無力癥狀，CTX累積劑量6 g、10 g和20.4 g時有效率分別為70%、78%和94%，隨劑量增加療效越明顯，不良反應輕微且可耐受[19-20]。國內文獻報道[21]，中劑量環磷酰胺(0.4 g/d)靜脈注射聯合甲潑尼龍治療MC，69.2%患者3 d后拔管，明顯縮短呼吸機使用時間。CTX聯合甲潑尼龍對于胸腺切除術的重癥MG患者可預防術后危象發生、減少二次插管率、降低平均住院日等。CTX屬于細胞周期性非特異性細胞毒物，對細胞S期及G2末期最敏感，其進入人體后被肝臟或腫瘤內存在的過量磷酰胺酶或磷酸酶水解，變為活化作用型的磷酰胺氮芥，與DNA發生交叉聯合，抑制DNA合成，同時干擾RNA的功能，抑制免疫細胞的增殖和分化，從而起到殺傷腫瘤或抑制免疫的作用，具有總劑量越大、療程越長、療效越佳的特點。但是，作為細胞毒性藥物，CTX對增生代謝較快的組織影響較大，其最常見的不良反應為皮膚、消化道、血液系統、泌尿系統等。短期大劑量使用可導致嚴重骨髓抑制。

對于PE、IVIG或者糖皮質激素短期沖擊治療無效的患者，利妥昔單抗(RTX)可能帶來新的希望。RTX 是一種抗 CD20 抗原的蛋白質分子，通過激活補體，抑制效應T細胞，減少B淋巴細胞的數量，從而減少血清中AchR抗體的滴度，最終減少運動終板突觸后膜上AchR的損害，達到治療MG的目的。其對于激素依賴型及免疫抑制劑不能耐受的全身型MG患者、MuSK抗體和AChR抗體陽性的患者均有效果[22]。治療有效率達83.9%，其中MUSK抗體陽性的患者有效率88.8%[23]。文獻報道，在使用RTX 375 mg/m2靜脈注射4周后，癥狀可明顯緩解，在治療48 h內即拔管。RTX治療MG平均起效時間1個月，可明顯減少合用免疫抑制劑的劑量，療效持續6個月以上[24-25]。雖然有文獻報道，以CD19+B淋巴細胞在B細胞中所占比例大于1%為再次輸注RTX的指征。但是，目前對于RTX療效及使用劑量、使用間隔時間、長期安全數據仍存在爭議，尤其在血液系統、心血管系統及聯合其他免疫抑制劑導致的進行性多灶性腦白質腦病等方面的潛在風險不容忽視[26]。對于難治的、經過上述保守治療仍拔管困難MC患者，國內外均有在危象中進行胸腺切除、術后癥狀緩解的病例報道。一般認為胸腺切除術需在患者病情穩定后進行，因此有學者對于出現危象患者手術時機的選擇也提出了疑問。但因為病例數少，目前對此尚無結論，尚需進一步研究[27]。無論是PE、IVIG或者糖皮質激素短期沖擊均屬于短期免疫治療，在幫助患者恢復肌力、改善癥狀的同時，需要使用長效免疫抑制劑，如硫唑嘌呤、環孢素、麥考酚酯、他克莫司等，以期望MG癥狀能夠長期緩解，并預防復發。

2.3 中醫藥治療 MC以西醫救治為主，結合中醫治療可減少危象期的并發癥，鞏固波動期及穩定期的療效，提高臨床治愈率，尤其在激素沖擊加重期，脾胃虛損更加明顯，可通過使用中藥制劑補中益氣、升陽舉陷快速糾正并縮短這一病理過程，縮短患者加重持續時間，避免了留置胃管、呼吸機輔助呼吸等嚴重過程[28]。但是，目前尚沒有一個統一的辨證分型標準對MG的臨床治療加以規范，選方用藥各不相同，臨床上多重用黃芪，同時配合針灸等治療MG取得了一定的效果[29-30]。而隨著中藥學的發展，精準分子學為中藥治療MG帶來新的思路。方學君等[31]使用強肌健力方治療MG大鼠，結果顯示大鼠脾臟RORγt、IL-17A、Foxp3、TGF-β蛋白表達，大鼠體質量及肌力明顯改善，且改善程度與中藥給藥劑量呈正相關，推測強肌腱力方對MG大鼠的治療作用可能是通過影響Th17、Treg細胞的分化及相關細胞因子的表達，調節二者平衡，從而對MG大鼠產生治療作用。而王艷君等[32]發現青蒿素不同劑量組治療實驗性自身免疫性重癥肌無力大鼠的臨床評分及肌力評分、大鼠血清中抗R97-116IgG/ IgG1/ IgG2b抗體的水平明顯低于對照組，與其臨床表現一致，推測青蒿素通過直接或間接降低血清抗R97-116 抗體水平 、抑制淋巴結單個核細胞分泌IFN-γ和IL-17促炎性因子從而改善重癥肌無力大鼠臨床癥狀。雖然以上研究對于改善重癥肌無力癥狀的具體作用通路尚不清楚，但是多靶點分子免疫治療MG或許是中藥治療MC的新方向。

3 小結與展望

綜上所述，MC是一個綜合治療的過程。早期識別危象前狀態、積極預防誘發危象的因素。及時評估呼吸、吞咽功能，早期留置胃管、使用無創呼吸機是減少危象的關鍵。而對于出現危象的患者，有效的呼吸支持、積極預防并發癥、合理選擇快速起效的免疫治療，不僅能挽救患者的生命、改善肌無力癥狀，還能為后續治療贏得時間。而選擇正確的長效免疫抑制劑可使肌無力癥狀長期緩解，并預防其復發。