生長激素聯合胸腺肽α1治療重癥肺炎的療效觀察及機制研究

齊亞麗，姚 瑤，李 婷

(青海省人民醫院：1.呼吸與危重癥醫學科；2.心內1科心功能室，青海西寧 810000)

重癥肺炎患者進展過程中，常合并多種基礎性疾病，患者的免疫能力較差，同時由于長期肺功能處于抑制作用[1]，患者的呼吸肌收縮能力較弱，造成患者的呼吸肌耐力和肌力的降低，嚴重者可能會造成患者的呼吸衰竭。臨床對于重癥肺炎的治療主要采取抗菌藥物治療，雖然可在一定程度上緩解患者的臨床癥狀，控制病因，但是針對重癥肺炎患者，多合并其他器官衰竭性疾病，患者通常表現為抵抗力較差，以至于常規性的抗菌藥物治療效果較差，極易引起多種不良反應[2]。生長激素治療和胸腺肽α1對于患者的免疫功能具有顯著臨床意義[3]。高遷移率族蛋白1 (HMGB1)是患者炎性因子的誘導因素，白細胞介素(IL)-17A是患者的重要炎性因子，內源性編碼基因miR-155是患者內皮細胞損傷的重要標志[4]，本研究將通過生長激素聯合胸腺肽α1對重癥肺炎患者血清HMGB1、miR-155、IL-17A及APACHE-Ⅱ評分的影響，為臨床診斷和治療提供理論依據。

1 資料與方法

1.1一般資料 以本院于2016年1月至2017年1月入院治療的120例重癥肺炎患者為研究對象，其中男性87例，女性33例，患者年齡為43 ～64 歲，平均年齡為(49.25±3.28)歲，體質量指數(BMI)平均為(24.33±2.09)kg/m2，發病時間平均為(3.67±2.03)d，APACHEⅡ評分[5]平均為(20.37±2.71)分，按照隨機數字法，隨機分為2組，分別為觀察和對照組，每組60例，兩組患者的性別、年齡、體質量指數、發病時間以及APACHEⅡ評分之間的差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。所有患者均知情同意，并經倫理委員會論證。納入標準：(1)所有患者符合中華醫學會呼吸學會制定的急性肺損傷診斷標準[5]；(主要標準：需要氣管插管行機械通氣治療；膿毒癥休克經積極液體復蘇后仍需要血管活性藥物治療；次要因素：呼吸頻率≥30/min；氧合指數≤250 mm Hg；多肺葉浸潤；意識障礙和(或)定向障礙；血尿素氮≥7.14 mmol/L；收縮壓<90 mm Hg需要積極的液體復蘇)；(2)所有患者均為急性發?。?3)所有患者的X線影像學表現為雙肺斑片狀陰影；排除標準：(1)嚴重內臟器官功能障礙的患者；(2)3個月糖皮質激素治療史患者；(3)中途退出研究患者；(4)本研究不耐受患者。

1.2研究方法(將觀察組改為試驗組) 分組：試驗組:兩組患者均進行抗菌藥物抗感染治療，限制性液體管理以及營養支持性治療，試驗組患者聯合注射用胸腺肽α1(蘇州天馬醫藥集團天吉生物制藥有限公司，國藥準字H12020505，10～20 mg/d，1次/d)和生長激素(100 μg/kg，上海瀚香生物科技有限公司)治療，對照組僅采用生長激素治療，兩組患者均治療2周。臨床觀察指標，臨床有效率[6]：患者的臨床癥狀明顯改善或消失，肺部濕羅音消失，肺部X射線表現消失則為顯效，患者的臨床癥狀改善，肺部聽診濕羅音明顯下降，患者肺部X射線炎性反應范圍明顯縮小則為有效；患者的臨床癥狀和體征無明顯變化且進行性加重則為無效?；颊呖傆行?(顯效+有效)/總例數×100%。肺功能檢測采用北京麥邦肺功能儀(型號MSA99)對患者的肺功能指標FVC、FEV1、FEV1/FVC進行檢測?；颊叩难仔砸蜃硬捎肊LISA檢測法對患者的血清腫瘤壞死因子α(TNF-α)、IL-17A 、IL-10、IL-22 、血清HMGB1、miR-155進行檢測，檢測試劑來自上海酶聯免疫生物有限責任公司提供，操作過程嚴格按照說明書進行。兩組患者炎性指標恢復時間對比觀察。治療期間，分別對患者進行血常規檢測，分析兩組患者中性粒細胞百分比、白細胞計數、降鈣素原、超敏C反應蛋白等恢復時間之間的差異。判定終點為中性粒細胞百分比為55%～70%，白細胞計數(4.0～10.0)×109/L，降鈣素原<0.5 μg/L，超敏C 反應蛋白0.068～8.200 mg/L。

表1 患者基線資料比較

2 結 果

2.1試驗組的冶療有效率 試驗組治療總有效率為95.00%，高于對照組(80.00%)，差異有統計學意義(χ2=6.171，P=0.013)，見表2。

2.2治療不良反應比較 治療期間，分別對兩組患者的不良反應進行統計，試驗組患者出現腹痛2例，腹瀉2例，耳鳴3例，對照組患者出現腹痛1例，腹瀉3例，耳鳴1例，兩組患者的腹痛(χ2=0.341，P=0.553)、腹瀉(χ2=0.211，P=0.643)以及耳鳴(χ2=1.052，P=0.312)之間的差異無統計學意義。

2.3治療機制展示

表2 兩組患者治療效果對比[n(%)]

2.3.1試驗組的APACHEⅡ和CPIS評分結果 治療前，兩組患者的APACHEⅡ和CPIS評分之間的差異無統計學意義(P>0.05)，治療后，兩組患者的APACHEⅡ和CPIS評分均顯著下降，且試驗組患者的以上兩項評分均低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

2.3.2試驗組的血氣結果 試驗組、對照組的PaO2、PaCO2、SpO2在治療前無統計學差異(P>0.05)，經過治療后PaO2、SpO2顯著提高、PaCO2顯著下降，有統計學意義(P<0.05)。與對照組治療后比較，試驗組治療后的PaO2、SpO2顯著增高，PaCO2顯著降低，差異有統計學意義(P<0.05)，見表4。

2.3.3兩組患者肺功能對比 治療前，兩組患者的肺功能指標FVC、FEV1、FEV1/FVC之間的差異無統計學意義，經過治療后，試驗組患者的FVC、FEV1、FEV1/FVC等指標顯著高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表5。

表3 兩組患者的APACHEⅡ和CPIS評分對比

表4 血氣指標的比較

表5 兩組患者治療前后肺功能比較

2.3.4兩組患者血清炎性因子對比 治療前，兩組患者的TNF-α、IL-17A、IL-10、IL-22之間的差異無統計學意義(P>0.05)，經過治療后，兩組患者的TNF-α、IL-17A、IL-10、IL-22水平均顯著下降，且試驗組患者的TNF-α、IL-17A、IL-10、IL-22顯著低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表6。

2.3.5兩組患者炎性因子恢復時間比較 試驗組患者中性粒細胞百分比、白細胞計數、降鈣素原以及超敏C反應蛋白恢復時間均顯著低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表7。

2.3.6兩組患者治療前后血清HMGB1、miR-155對比 治療前，兩組患者的血清HMGB1、miR-155之間的差異無統計學意義(P>0.05)，治療2周后，兩組患者的血清HMGB1、miR-155均顯著下降，且試驗組患者的HMGB1、miR-155均顯著低于對照組(P<0.05)。見表8。

表6 兩組患者血清炎性因子對比

表7 兩組患者炎性指標恢復時間比較

表8 兩組患者治療前后血清miR-155、HMGB1水平比較

3 討 論

重癥肺炎患者在治療過程中，大量使用抗菌藥物，造成患者的腸道功能紊亂，患者的營養狀況相對較差，進而在患者的治療過程中形成惡性循環，嚴重影響患者的預后[6]。在重型肺炎患者的疾病進展中，患者的自然殺傷力、巨噬細胞以及中性粒細胞影響炎性因子的分泌。生長激素可通過對患者組織細胞的生長激素受體直接作用，同時，通過對患者的胰島素樣生長因子的間接促進作用，抑制蛋白質的分解，改善患者的營養狀態。胸腺肽α1能夠有效改善患者的免疫功能，提升患者的抗生素治療效果。

本研究中，試驗組患者的局部炎性反應顯著下降，血氣分析指出，試驗組患者的PaO2、SpO2均顯著提高，PaCO2顯著下降，試驗組患者的肺通氣功能顯著改善，分析認為，及時進行生長激素治療，促進患者的蛋白質生成，同時降低患者的脂肪代謝，降低蛋白質消耗，提升患者的氨基酸利用率，通過改善患者的營養狀態，進而達到增強免疫力的作用，隨著患者免疫情況的改善，患者的通氣功能顯著改善，對于患者的預后具有積極的意義?？捎行Т碳せ颊叩耐庵苎毫馨图毎z裂原，進而促進患者的T淋巴細胞的成熟，調節患者的免疫水平，增加T淋巴細胞表面淋巴因子受體水平，激活CD4細胞，增加人類混合淋巴細胞反應，提升NK細胞的狙擊能力，對于患者的免疫功能具有積極的意義。李國鋒等[7]通過對患者的生長激素治療，通過改善患者的血清蛋白水平，改善患者的肺部感染狀態，提升抗生素治療效果，孟憲麗等[8]通過對重癥肺炎合并膿毒癥的治療中發現，胸腺肽α1顯著提升患者的細胞免疫水平，促進患者康復，與本研究相互印證。

在重癥肺炎患者中，多種炎性因子作為始動因子[9]，刺激患者的免疫功能發生瀑布級聯反應，導致患者的炎性因子的控制失衡。患者肺部組織內皮細胞遭到破壞，肺通氣功能嚴重下降，致患者機體缺氧，加重患者應激反應[10]，而隨著患者的應激反應的不斷增強，心血管內皮細胞的受損情況越發嚴重，在此種情況下，患者的彌散性血管內凝血功能障礙，進而形成惡性循環，對于患者的治療具有負面影響[11]。患者處于嚴重肺炎情況下，患者的應激反應劇烈，患者由于局部缺氧以及自身的精神緊張，腎上腺皮質激素大量分泌，造成患者血清皮質醇的明顯上升[12]。隨著患者肺部病灶部位的炎性反應介質以及氧自由基的進一步清除，患者的氧合指數明顯上升，患者的應激反應明顯降低[13]。HMGB1對于患者的局部病灶部位的炎性細胞的增殖與遷移具有良好的預測效果，本研究中，隨著胸腺肽α1和生長激素的使用，患者局部病灶部位炎性反應明顯下降，其血清HMGB1水平明顯下降。劉道瑩等[14]對重癥肺炎患者的血清HMGB1水平研究中指出，血清HMGB1水平在一定程度上反映了重癥肺炎患者的嚴重程度和預后，與本研究報道一致。miR155可通過對患者肺組織的JAK/STAT信號通路激活，增強患者的巨噬細胞吞噬作用，提升患者的免疫功能。章平衡等[15]在對重癥肺炎患者的研究中指出，miR155對于患者的肺部組織的吞噬細胞具有一定的預測價值，與本研究結果一致。

同時，兩組不良反應差異無統計學意義，提示，本研究治療方案安全性較好。但是，本研究存在一定的局限性，在對患者的治療效果的評價中，未能針對患者對抗菌藥物的耐藥性展開研究，同時樣本量較小，有待在日后的研究中進行分析。

4 結 論

生長激素聯合胸腺肽α1治療重癥肺炎，患者治療有效率高，血氣中PaO2、SpO2增高，肺通氣功能明顯改善，可能是通過降低患者機體中HMGB1、miR-155及TNF-α、IL-17A、IL-10、IL-22等炎癥因子的水平來發揮治療作用的。