宮內(nèi)感染及血清細(xì)胞因子水平與早產(chǎn)兒腦損傷的相關(guān)性分析

張 玲，萬 俊，王向燁，王 倩

(江蘇省東南大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬江陰市人民醫(yī)院，江蘇江陰 214400)

近年來，我國(guó)早產(chǎn)兒發(fā)生率逐年增高，環(huán)境、孕母及胎盤的因素均可引起早產(chǎn)，其中宮內(nèi)感染是導(dǎo)致早產(chǎn)的主要原因。有研究表明，超過80%的早產(chǎn)兒由宮內(nèi)感染所致[1]。宮內(nèi)感染所致的早產(chǎn)兒預(yù)后不良，與腦損傷和肺損傷關(guān)系密切，多種細(xì)胞因子參與了腦損傷的病理生理過程[2]，這些炎性因子有助于臨床醫(yī)生早期識(shí)別早產(chǎn)兒腦損傷，同時(shí)監(jiān)測(cè)疾病進(jìn)展，評(píng)估營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)藥物的療效。本研究旨在探討宮內(nèi)感染和血清細(xì)胞因子水平與早產(chǎn)兒腦損傷的相關(guān)性，為早產(chǎn)兒腦損傷的早期監(jiān)測(cè)提供臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2017年4月至2019年1月于本院新生兒監(jiān)護(hù)病房住院治療的早產(chǎn)兒163例，納入條件：胎齡34周以下，出生體質(zhì)量小于2 kg。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育畸形，如脊膨出、腦積水等；(2)孕母證實(shí)為弓形蟲、風(fēng)疹病毒、巨細(xì)胞病毒、單純皰疹病毒(TORCH)感染；(3)確診的先天性梅毒感染患兒。納入研究者的家長(zhǎng)均知情同意并簽署知情同意書。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過。

1.2方法

1.2.1分組與比較 根據(jù)患兒頭部影像學(xué)檢查結(jié)果將入選患兒分為腦損傷組和非腦損傷組，比較兩組患兒宮內(nèi)感染率以及細(xì)胞因子，包括白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)、IL-6、IL-8、IL-10、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平，評(píng)估這些因素與早產(chǎn)兒腦損傷的相關(guān)性。

1.2.2宮內(nèi)感染診斷標(biāo)準(zhǔn) (1)產(chǎn)婦分娩前3天出現(xiàn)發(fā)熱，體溫≥38.5 ℃；(2)產(chǎn)婦分娩時(shí)心動(dòng)過速，心率>100次/分，胎心率>160次/分，而且伴羊水臭味或羊水Ⅲ度污染；(3)產(chǎn)后24 h血常規(guī)白細(xì)胞>15×109/L，伴有子宮壓痛。符合以上表現(xiàn)之一者可診斷為宮內(nèi)感染[3]。

1.2.3血清細(xì)胞因子檢測(cè) 患兒出生后12 h內(nèi)留取靜脈血或動(dòng)脈血1 mL，靜置10 min后，離心(2 000 r/min，離心半徑8 cm)10 min，留取上層血清，置于-70 ℃冰箱保存待檢。采用Luminex液相芯片分析儀檢測(cè)IL-1β、IL-6、IL-8、IL-10和TNF-α水平。試劑盒購(gòu)于美國(guó)Merck Millipore公司，嚴(yán)格按照試劑盒相關(guān)說明進(jìn)行操作。

1.2.4頭部影像學(xué)檢查 入組患兒于生后3天內(nèi)行床邊頭顱B超檢查，后每隔1周進(jìn)行復(fù)查。對(duì)頭顱B超顯示不清或B超正常但臨床懷疑有顱內(nèi)病變者，待生命體征平穩(wěn)后行頭顱MRI檢查。影像學(xué)檢查符合以下之一者診斷為早產(chǎn)兒腦損傷：(1)顱內(nèi)出血，包括腦室周圍-腦室內(nèi)出血(PVH-IVH)、蛛網(wǎng)膜下腔、小腦、基底核及橋腦等部位出血；(2)腦室周圍白質(zhì)軟化(PVL)；(3)腦梗死、橋腦變性壞死等其他表現(xiàn)[4]。

2 結(jié) 果

2.1一般情況的比較 研究期間共納入符合要求的早產(chǎn)兒163例，男102例、女61例，平均胎齡(32.3±2.35)周，平均體質(zhì)量(1 621.62±185.39)g。根據(jù)頭部影像學(xué)檢查，分為腦損傷組56例，非腦損傷組107例，腦損傷發(fā)生率34.4%。兩組性別構(gòu)成、出生體質(zhì)量及胎齡比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。腦損傷組中，有47例早產(chǎn)兒并發(fā)顱內(nèi)出血，7例出現(xiàn)腦白質(zhì)軟化，2例腦梗死。

2.2宮內(nèi)感染情況比較 腦損傷組患兒中，有26例患兒存在宮內(nèi)感染，宮內(nèi)感染率46.4%，非腦損傷組有25例存在宮內(nèi)感染，宮內(nèi)感染率23.4%，兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=9.10，P=0.003)。

2.3細(xì)胞因子水平比較 腦損傷組患兒血清IL-1β、IL-6、IL-8和TNF-α水平明顯高于非腦損傷組，IL-10水平低于非腦損傷組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，見表2。

表1 兩組早產(chǎn)兒一般情況比較

表2 兩組早產(chǎn)兒細(xì)胞因子水平比較

2.4腦損傷的危險(xiǎn)因素分析 以早產(chǎn)兒腦損傷作為因變量，將以上單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量作為自變量，行多因素logistic回歸分析。結(jié)果顯示IL-1β(OR=1.403，P<0.001)、IL-6(OR=1.054，P=0.006)是早產(chǎn)兒腦損傷的危險(xiǎn)因素，IL-10是腦損傷的保護(hù)因素(OR=0.579，P<0.001)。見表3。

表3 腦損傷高危因素的logistic回歸分析

3 討 論

隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，早產(chǎn)兒存活率顯著升高，同時(shí)，腦損傷、肺發(fā)育不良等并發(fā)癥發(fā)生率也逐漸增高。腦損傷是引起早產(chǎn)兒神經(jīng)系統(tǒng)和智力發(fā)育異常的主要原因，與患兒往后的生活質(zhì)量密切相關(guān)。本研究163例早產(chǎn)兒中，有56例出現(xiàn)腦損傷，腦損傷發(fā)生率34.3%。腦損傷組孕周及出生體質(zhì)量均小于非腦損傷組，但兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

目前，早產(chǎn)兒腦損傷發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，先天腦發(fā)育異常、妊娠期用藥、宮內(nèi)感染、圍產(chǎn)期窒息、機(jī)械通氣等因素均與腦損傷相關(guān)。國(guó)外多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，宮內(nèi)感染是導(dǎo)致胎膜早破、早產(chǎn)的最主要原因，宮內(nèi)感染誘發(fā)早產(chǎn)的同時(shí)，可引起新生兒顱內(nèi)出血、腦白質(zhì)損傷和神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異常[5-7]。與這些研究結(jié)果相似，本研究中腦損傷組患兒中宮內(nèi)感染率(46.4%)明顯高于非腦損傷組(23.4%)。

妊娠期，機(jī)體產(chǎn)生一定量的細(xì)胞因子，如IL-1、IL-2、IL-4、IL-6、IL-8和TNF-α和IFN-γ等，這些細(xì)胞因子與機(jī)體分泌的各種激素共同參與了妊娠的維持[8]。感染后產(chǎn)生的內(nèi)毒素可刺激單核細(xì)胞分泌細(xì)胞因子[9]，新生兒細(xì)胞因子水平升高可反映母體圍產(chǎn)期感染狀態(tài)，細(xì)胞因子大量產(chǎn)生形成了巨大的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)，誘發(fā)的炎癥反性超過機(jī)體代償能力，最終引起廣泛的組織細(xì)胞損傷，目前認(rèn)為細(xì)胞因子水平升高是宮內(nèi)感染引起腦損傷的主要通路[10]。國(guó)內(nèi)多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞因子水平與腦損傷密切相關(guān)[11-13]。

本研究中，腦損傷組血清IL-1β、IL-6、IL-8和TNF-α水平均明顯高于非腦損傷組，IL-10水平低于非腦損傷組，考慮IL-10為抗感染因子，具有一定的炎癥保護(hù)作用。對(duì)腦損傷行多因素分析發(fā)現(xiàn)，IL-1β(OR=1.403，P<0.001)、IL-6(OR=1.054，P=0.006)是早產(chǎn)兒腦損傷的危險(xiǎn)因素，IL-10是腦損傷的保護(hù)因素(OR=0.579，P<0.001)。

綜上所述，宮內(nèi)感染與早產(chǎn)兒腦損傷密切相關(guān)，出生后對(duì)早產(chǎn)兒進(jìn)行細(xì)胞因子水平分析對(duì)腦損傷有一定預(yù)測(cè)作用，可為早期診斷和治療提供參考。