骨痹通絡膠囊制備工藝研究

謝嘉馳　羅純清　謝宏贊　王興

[摘要]目的 探討骨痹通絡膠囊的制備工藝。方法 采用正交實驗法，以浸泡時間、加水量、煎煮時間為影響因素，浸膏得率為評價指標，對藥材的水提工藝條件進行研究，采用平行實驗法，以吸濕性、成型性、休止角、堆密度、臨界相對濕度（CRH）作為評價指標，篩選制粒最佳輔料，并確定裝量和囊殼。結果 提取工藝條件為：將藥材加水提取2次，第1次加8倍量水，浸泡0.5 h，煎煮2.0 h;第2次加6倍量水，浸泡0.5 h，煎煮1.0 h。成型工藝條件為：藥物與輔料淀粉混勻，以95%乙醇作為潤濕劑，堆密度為0.60 g/ml，選用0號膠囊。生產車間CRH在66%以下適合生產。結論 本研究的制備工藝簡單可行、合理有效，適用于骨痹通絡膠囊的制備，可為下一步臨床試驗研究奠定基礎，為臨床合理用藥提供科學依據。

[關鍵詞]骨痹通絡膠囊;正交試驗;制備工藝;成型工藝

[中圖分類號] R944.5? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1674-4721（2019）10（c）-0031-04

[Abstract] Objective To explore the preparation process of Gubi Tongluo Capsules. Methods Orthogonal experiment was used to study the technological conditions of water extraction with soaking time， water addition amount and decocting time as influencing factors and extract yield as evaluation index. Parallel experiment method was adopted by taking the hygroscopicity， mouldability， angleofrepose， bulk density and critical relative humidity （CRH） as evaluation indexes， the optimum auxiliary materials for granulation were screened and the loading and capsule shell were determined. Results The extraction process conditions were as follows， the medicinal materials were extracted twice by adding water， for the first time， 8 times the amount of water were added， soaked for 0.5 h and cooked for 2.0 h， for the second time， 6 times the amount of water were added， soaked for 0.5 h and cooked for 1.0 h. The molding process conditions were as follows， the medicinal materials were mixed with the auxiliary materials being starch， 95% ethanol was used as the wetting agent， the bulk density was 0.60 g/ml， No.0 capsule was selected and the production workshop with CRH under 66% was suitable for production. Conclusion The preparation process is simple， reasonable and effective， which is suitable for the preparation of Gubi Tongluo Capsules. It may lay a foundation for the further clinical trial research and provide scientific basis for clinical rational drug use.

[Key words] Gubi Tongluo Capsules; Orthogonal experiment; Preparation process; Molding process

中醫認為痹癥是由外感風寒濕之氣而起，患者長期疼痛活動受限，造成肌肉萎縮、關節變形，生活與工作無法自理[1-2]。骨痹通絡膠囊系本院臨床經驗方，由桃仁、續斷、狗脊、牛膝、熟地黃、白芍、獨活等14味中藥組成，具有補肝腎、祛風濕、活血通絡效果，用于治療骨關節疾病。臨床觀察及預試驗顯示對疼痛反應有明顯的抑制作用，能改善腰圍神經病變，使大量患者疼痛癥狀減輕，改善了患者的生活質量。該經驗方臨床多以湯劑服用，其缺點給患者帶來諸多不便。為此，以浸膏得率為考察指標，采取正交實驗法[3-5]對水提工藝條件進行優選;采用平行實驗法，以吸濕率、成型性、休止角、堆密度、臨界相對濕度（CRH）作為評價指標，篩選制粒最佳輔料，并確定裝量和囊殼[6-9]。旨在通過本試驗研究，為后期開展該藥的藥理、毒理和臨床研究奠定了基礎，改進中藥傳統服用方式，促進中藥的利用，為方劑的制備建立理論性的指導體系，現報道如下。

1儀器、試劑與試藥

1.1試藥

桃仁、續斷、狗脊、牛膝、熟地黃等14味藥均購自湖南海川醫藥有限公司，經湘潭市中醫醫院藥學部鐘喜光副主任中藥師鑒定，均符合2015版《中國藥典》第一部規定[10]。

1.2儀器及試劑

電熱恒溫鼓風干燥箱（黃石市恒豐醫療器械有限公司）;CP214型電子天平（美國Ohaus公司）;微晶纖維素（上海恒信化學試劑有限公司）;糊精（上海伯奧生物科技有限公司）;淀粉（青島海洋化工分廠）;水為超純水;硫酸為分析純。

2方法與結果

2.1水提取工藝研究

2.1.1正交實驗設計

以浸泡時間、加水量、煎煮時間為試驗因素，各因素分別設計3個水平，因素水平表見表1。

2.1.2浸膏收率測定

按處方配比稱取藥材153 g，煎煮、合并濾液，超聲30 min，過濾，精密移取續濾液25 ml，置于已干燥至恒重的蒸發皿中，水浴4 h蒸干，于105℃干燥3 h，置干燥器中冷卻0.5 h，迅速稱重，計算浸膏得率，浸膏得率計算過程見公式1。其中，W為浸膏質量，V為樣品溶液體積。

2.1.3正交實驗表及結果

采用L9（34）正交設計，浸泡、煎煮、過濾，合并濾液，濃縮至稠膏狀，計算浸膏得率，結果如表2、3所示。

各因素作用主次為C>A>B（表2）。C因素差異有統計學意義（P<0.05），A、B因素差異無統計學意義（P>0.05）（表3）。從K值可以看出，A因素以A2為優，B因素以B1為優，C因素以C2為優（表2）。因此，優選的水提取工藝為A2B1C2，即最終的提取工藝條件為：將藥材加水提取2次，第1次加8倍量水，浸泡0.5 h，煎煮2.0 h;第2次加6倍量水，浸泡0.5 h，煎煮1.0 h。

2.1.4驗證試驗

按照處方比例，稱取相當量的各味藥材，煎煮2次，以8倍與6倍水量浸泡0.5 h，分別煎煮2 h與1 h，各批次藥材平行試驗3次，測定其浸膏得率，測定結果見表4。結果提示，與正交試驗優選結果基本吻合，說明正交試驗選出的工藝條件合理，穩定可行。

2.2成型工藝研究

2.2.1輔料種類篩選

真空干燥后的浸膏粉吸濕性較強，為減少吸濕性，增強流動性，以顆粒收得率、休止角、吸濕率為考察指標，對淀粉、糊精、微精纖維素三種輔料進行考察。

2.2.1.1顆粒收得率? 取360 g干膏粉3份，采用等量遞增法分別加入淀粉、糊精、微晶纖維素36 g，混勻，制粒，將制備好的顆粒稱重，收集能通過2號篩的顆粒，稱重，編號依次為1、2、3號，平行測定3次，測得顆粒收得率（顆粒收得率=能通過2號篩的顆粒質量/過篩前顆粒質量×100%）分別為93%、91%、92%，RSD分別為0.5%、0.82%、1.03%。結果表明，淀粉的成型性最好。

2.2.1.2吸濕率的測定? 根據參考文獻[11-13]，取適量編號為1、2、3號的顆粒，將其置已恒定質量過的稱量瓶中，準確稱定質量，將稱量瓶打開放入底部盛有氯化鈉（NaCl）過飽和溶液的干燥器（相對濕度為75%）中，每隔一定時間稱量1次，平行測定3次，計算各時間的吸濕百分率，在72 h內不同輔料膏粉的吸濕率為2號>3號>1號，以1號輔料的吸濕率最?。ū?）。

2.2.1.3休止角測定? 根據文獻[14-16]，采用固定漏斗法，平行測定3次，計算出休止角（tanα=H/R，α為休止角），編號1～3號，分別為淀粉、糊精、微晶纖維，編號1號淀粉的休止角最小，流動性好（表6）。

2.2.2潤濕劑選擇

本浸膏粉具有粘附性，選用乙醇作濕潤劑，對不同乙醇濃度及用量進行了選擇試驗。取36 g浸膏粉3份，加淀粉3.6 g制粒，制軟材、過篩、干燥、整粒（20目篩），觀察軟材性狀、過篩情況，計算顆粒收得率（參照“2.2.1.1”項），計算結果見表7。結果提示，采用95%乙醇作潤濕劑最適宜，顆粒成型性好，適合填充，其用量為浸膏粉總量的20%～25%。

2.2.3堆密度的測定

根據堆密度試驗文獻[17-19]，稱取一定量顆粒，置于100 ml量筒中，使量筒于10 cm高處垂直落下，重復3次，測量顆粒體積，顆粒質量與體積之比即為堆密度，測定結果見表8，由堆密度結果可知，其與0號膠囊的容積相近（0號膠囊的容積為0.67 ml），故選擇0號膠囊，其每粒膠囊可填充顆粒0.40 g。

2.2.4臨界相對濕度的測定

參考文獻[20-21]，精密稱取顆粒，放入已恒重的稱量瓶中，后置于不同相對濕度（RH）條件下[7種不同體積分數硫酸及不同鹽的過飽和溶液干燥器內（稱量瓶蓋打開）]，于25℃恒溫培養箱中放置7 d，精密稱重，測定吸水量，計算吸濕百分率，每組平行測定3份，求平均值，以吸濕百分率為縱坐標，相對濕度百分比（RH%）為橫坐標作圖，結果見圖1，CRH為66%。結果提示，此顆粒在生產時，灌裝車間環境濕度應當控制在66%以下，以減少水分對藥物性質及穩定性的影響。

3討論

與湯劑相比，膠囊劑不僅解決服用、儲藏、攜帶不便的缺點，還可掩蓋藥物的氣味，改善口味，提高患者的依從性。同時在保持原有湯劑療效基礎上，提高生物利用度及制劑的穩定性。糊精流動性雖好，但其成型差，吸濕性較強;微精纖維素吸濕性、流動性等方面都符合要求，但成本高;淀粉的成型性、吸濕性、粒度、流動性都較優良，價廉易得，故最終選擇淀粉為輔料。不同乙醇濃度及用量對顆粒的制粒、過篩影響頗大，顆粒收得率以95%乙醇10 ml最適宜。一般認為休止角α≤30°時流動性好，α≤40°時可以滿足生產過程中的流動性需求。本研究中，骨痹通絡膠囊顆粒的休止角<40°，表明本品流動性好，易于分裝，可保障膠囊裝量差異。CRH是藥物吸濕與否的臨界值，生產中應控制環境的CRH為66%以下，以免影響產品質量。

本實驗對骨痹通絡膠囊制備工藝進行了系統化研究，為下一步膠囊質量標準制訂、中試生產及新藥開發提供實驗依據，對拓展中藥方劑的臨床應用范圍具有重要指導意義。

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（收稿日期：2019-01-09? ?本文編輯：孟慶卿）