瑞舒伐他汀聯合環磷腺苷葡胺治療急性心肌梗死對血清VEGF-B和GDF-15水平的影響

劉少云，崔松，于娜，吳秀琴，齊敏

急性心肌梗死目前尚無特效治療藥物[1-2]。環磷腺苷葡胺作為強心劑(非洋地黃)，可使心肌收縮力增強、心臟泵血能力提高，同時減少心肌的耗氧量，對急性心肌梗死臨床癥狀的改善具有重要意義[3]。肥胖、血脂代謝異常等作為重要的危險因素現已引起高度關注，隨著生活水平的提高，人們飲食結構逐漸改變，高熱量、高油脂類食物攝入增加，再加上煙酒等不良因素的刺激，血管內皮通常受損嚴重[4]。瑞舒伐他汀作為新型降脂藥，可促進人體血脂代謝，減輕炎性反應，改善患者血管內皮狀態[5]。生長分化因子15(GDF-15)是機體凝血功能改變、血管內皮受損的標志因子，患者血管內皮功能的改變可引起該因子外周血表達水平的變化[6]；血管內皮生長因子B(VEGF-B)抗氧化作用強大，可使氧化應激反應導致的細胞凋亡受抑制[7]。現觀察瑞舒伐他汀聯合環磷腺苷葡胺治療急性心肌梗死對血清VEGF-B和GDF-15水平的影響，報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2016年6月—2019年2月華北石油管理局總醫院心臟科收治急性心肌梗死患者102例， 采用隨機數字表法分為2組各51例。單藥組男29例，女22例，年齡52～59 (55.63±1.29)歲；發病至就診時間(6.23±2.02)h；合并癥：糖尿病9例，高血壓15例，高血脂10例；ST段抬高型26例，非ST段抬高型25例。聯合組男30例，女21例，年齡52～60 (56.01±1.22)歲；發病至就診時間(6.26±2.04)h；合并癥：糖尿病8例，高血壓16例，高血脂12例；ST段抬高型25例，非ST段抬高型26例。2組患者臨床資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經醫院倫理委員會審核批準，患者及家屬知情同意并簽署知情同意書。

1.2 選擇標準 (1)納入標準：①符合急性心肌梗死診斷標準[8]；②首次發病，既往無類似治療史；③心臟彩色超聲查左室射血分數(LVEF)≥30%。(2)排除標準：①對試驗藥物過敏者；②發病時間>24 h；③合并嚴重的肝腎疾病；④有溝通障礙者；⑤合并惡性腫瘤、重癥感染或免疫功能障礙者。

1.3 治療方法 患者入組后予低流量3 L/min吸氧、利尿、抗凝、抗栓等基本治療。單藥組予環磷腺苷葡胺注射液(亞寶藥業公司生產)180 mg+0.9%氯化鈉注射液250 ml靜脈滴注，連續治療28 d。聯合組在單藥組基礎上予瑞舒伐他汀鈣片(南京正大天晴公司生產)20 mg口服，每晚1次。連續治療28 d。

1.4 觀察指標與方法

1.4.1 治療效果評價標準[9]:患者臨床表現、體征基本或完全消失，實驗室指標正常，心電圖平穩，判定顯效；臨床表現、體征較前改善，實驗室指標基本正常，心電圖好轉，判定有效；臨床表現、體征、實驗室指標、心電圖未改善判定無效。總有效率=(顯效+有效)/總例數×100%。

1.4.2 實驗室檢查： 患者入院后及治療28天后均采集空腹肘靜脈血10 ml，分離血清并于冰箱內保存待測。(1)VEGF-B及GDF-15檢測：采用雙抗體夾心酶聯免疫吸附試驗(ELISA法)檢測VEGF-B、GDF-15，由中國上海藍基公司提供試劑盒；(2)肌鈣蛋白(cTnI)、肌紅蛋白(Mb)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)檢測：由北京四正柏公司提供試劑盒，美國博適公司提供免疫熒光測定儀(Triage)，檢測cTnI、 Mb、CK-MB；(3)C-反應蛋白(CRP)、髓過氧化物酶(MPO)、同型半胱氨酸(Hcy)、腦鈉肽(NT-proBNP)，利用Triage檢測儀(美國博適公司)檢測CRP、MPO、Hcy和NT-proBNP水平。

1.4.3 心功能參數：由超聲科高年資主治醫師采用美國GE公司提供的多普勒GEVivid7超聲檢測儀，探頭頻率為2.5 MHz，心輸出量(CO)采用三維容積法(正常參考值5～6 L/min)，每搏量(SV)=主動脈瓣口面積×時間速度積分(正常參考值60～70 ml)，左室射血分數=(心室舒張末容積-心室收縮末容積) ×100%/心室舒張末容積(正常參考值50%～70%)。

1.4.4 記錄不良反應：記錄治療期間發生肌肉酸痛、肝功能異常、便秘腹瀉等。

2 結 果

2.1 2組治療效果比較 聯合組治療總有效率明顯高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 2組患者治療效果比較 [例(%)]

2.2 2組治療前后血清VEGF-B、GDF-15水平比較 治療前，2組VEGF-B、GDF-15水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，2組VEGF-B水平較治療前上升，GDF-15水平下降，且聯合組升高/降低幅度大于單藥組(P均<0.05)，見表2。

表2 2組患者治療前后血清VEFG-B、

2.3 2組治療前后血清CK-MB、cTnI、Mb水平比較 治療前，2組血清CK-MB、cTnI、Mb水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，2組CK-MB、cTnI、Mb水平均明顯下降，且聯合組均明顯低于單藥組(P<0.01)，見表3。

2.4 2組治療前后血清NT-proBNP、CRP、MPO、Hcy水平比較 治療前，2組NT-proBNP、CRP、MPO、Hcy水平比較差異無統計學意義(P>0.05)；與治療前比較，治療后2組NT-proBNP、CRP、MPO、Hcy水平均下降，且聯合組水平明顯低于單藥組(P<0.01)，見表4。

表3 2組患者治療前后血清CK-MB、

2.5 2組心功能參數比較 治療前，2組CO、SV、LVEF指標比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，2組CO、SV、LVEF均上升，且聯合組高于單藥組(P<0.05)，見表5。

表5 2組患者治療前后CO、SV、LVEF指標比較

2.6 2組不良反應比較 治療期間聯合組不良反應率高于對照組，但差異無統計學意義(χ2=1.040，P=0.301)，見表6。

3 討 論

經皮冠狀動脈介入和冠狀動脈造影是急性心肌梗死診治的金標準，但由于費用昂貴，且手術操作要求高，使用廣泛程度有限[10]。環磷腺苷葡胺作為強心類藥物可短期內改善患者心臟泵血功能，常作為冠心病、心肌病及心力衰竭等疾病的治療藥物，但遠期作用效果有限[11]。瑞舒伐他汀屬于他汀類降脂藥物，為競爭性、選擇性HMG-CoA還原酶抑制劑，在減少膽固醇合成、增加清除的同時亦可抑制載脂蛋白的合成，減少不良心血管事件的發生，在急性心肌梗死早發階段使用瑞舒伐他汀可使患者血管內皮功能改善、血脂代謝增強、炎性反應下降[12-13]。本研究通過瑞舒伐他汀聯合環磷腺苷葡胺治療急性心肌梗死，效果明顯增加。

表4 2組患者治療前后血清NT-proBNP、CRP、MPO、Hcy水平比較

表6 2組患者不良反應比較 [例(%)]

GDF-15屬于轉換生長分化因子(TDF-β)家族成員，有抑制生長、凋亡和抗炎的功效，在人體生理狀態下，前列腺和胎盤GDF-15表達能力強，而心臟表達較少。當患者遭遇動脈粥樣硬化、心肌缺氧、左室負荷增高等刺激后，心肌GDF-15表達能力和表達水平顯著增高[14]。VEGF-B為生物學功能豐富的多肽，可使信號通路VEGF/VEGF2增強，ERK1/2被誘導磷酸化，進而促使機體生成冠狀動脈、擴大心臟的毛細血管管徑。當機體發生急性心肌梗死時，心臟的毛細血管管徑在VEGF-B作用下明顯增加[15]。本研究中，通過瑞舒伐他汀與環磷腺苷葡胺的聯合使用，聯合組VEGF-B表達水平明顯升高，而GDF-15表達水平明顯下降。研究表明當人體低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)升高后，其氧化反應過程中可出現有細胞毒性的脂質過氧化物，血管內皮細胞的F-肌動蛋白絲出現破壞、稀疏、斷裂，分布明顯紊亂，內皮細胞的通透性相應增加，增大的細胞間隙使脂質成分及單核細胞進入血管內皮下。瑞舒伐他汀可通過降低膽固醇、抑制LDL-C合成使血管內皮優化，調控VEGF-B、GDF-15相關蛋白表達，進而達到延緩粥樣硬化、改善冠狀動脈功能、減輕心肌梗死病情的作用[16-17]。考慮其主要作用機制在于VEGF-B是血管增殖有關的生長因子，為血管內皮細胞相關促分裂素，血管內皮細胞作為主要靶器官，有促使內皮細胞遷移、增殖、形成血管腔等功能，同時可通過旁分泌刺激血管生成。GDF-15生物活性廣泛，可激活PI3k/AKt通路使內皮細胞的凋亡受抑制，進而改善血管內皮功能，在機體出現粥樣硬化、冠脈綜合征等病變時，GDF-15作為預測因子表達水平升高[18-19]。葉蕾等[20]結合218例冠心病患者對照研究，通過瑞舒伐他汀的使用可明顯改善患者血管內皮及心臟功能，改善血流動力學指標。

瑞舒伐他汀與環磷腺苷葡胺聯合使用可有效改善患者心臟功能，減輕急性心肌梗死病情嚴重程度。本研究中，通過聯合用藥，聯合組MPO、CRP、Hcy明顯下降，表明機體炎性壞死反應減輕，血清CK-MB、cTnI、Mb、NT-proBNP水平均明顯下降。其中cTnI異常升高表明心臟的順應性下降，功能減退。CK作為特異性心肌酶，當心肌組織受損時，其活性可迅速升高，且與心肌受損嚴重度呈正比。而肌紅蛋白為結合蛋白，由血紅素輔基和肽鏈共同組成，主要存在人體心肌和骨骼肌內，常作為急性心肌梗死的重要參考指標。腦鈉肽于心室內合成，與利鈉肽屬于同源裂解物，在正常人血液中含量較低，當心功能下降時，其分泌增加。因此通過以上指標能進一步說明瑞舒伐他汀和環磷腺苷葡胺聯合使用后患者體內炎性反應減輕，心肌細胞得到保護[21-23]。左室重構為心肌在負荷過重、缺血缺氧等因素刺激下，左心室形態、體積及功能的改變。急性心肌梗死患者發病時，由于心肌壞死，左心室收縮功能下降，排血能力不足，心室容量負荷過度，超出心室壁承受范圍，最終左心室結構改變，功能受損，并發癥出現幾率大大增高。而心臟血管再生對微血管灌注有重要作用，可修復心臟、改善左心室重構狀況。左心室重構對急性心肌梗死病情進展有決定性作用。左心室重構通常分為早期和晚期，早期主要因為梗死部位心肌細胞數量急劇減少，壞死性凝固物質吸收，梗死區域膨脹，而晚期則主要由于梗死區纖維疤痕的出現，無收縮能力，因此非梗死區域代償性肥大，心肌間質結構和成分改變，一般臨床不易發現，CO、SV、LVEF等超聲指標是輔助評價左心室重構嚴重程度的重要指標[24-26]。本研究中，聯合組心臟功能指標均有明顯好轉，表明患者左心室重構嚴重程度明顯減輕，預后優于單藥組，且不良反應發生率與單藥組無明顯差異，說明具有較好的安全性。

綜上所述，瑞舒伐他汀聯合環磷腺苷葡胺可提高急性心肌梗死治療成功率，改善心臟功能，減輕心肌梗死嚴重程度，提高血清VEGF-B表達水平，降低GDF-15表達水平，安全性較高，值得臨床應用推廣。