創(chuàng)傷性顱腦損傷患者外周血sTREM-1、MIP-1α水平及與預(yù)后的關(guān)系

李寶，王志軍，邢笑源，趙福新，尹冬冬，徐山娜

創(chuàng)傷性顱腦損傷(traumatic brain injury，TBI)為全球性公共衛(wèi)生問(wèn)題，其發(fā)病急、致殘率與致死率高，致殘率與致死率居于各類(lèi)創(chuàng)傷首位，為全球第3大死亡病因[1]。準(zhǔn)確判定TBI腦損傷嚴(yán)重程度與預(yù)后評(píng)估對(duì)其治療及降低致殘率、致死率極為重要。目前臨床上主要采用磁共振、格拉斯哥昏迷評(píng)分(Glasgow coma score，GCS)等評(píng)價(jià)損傷嚴(yán)重程度，但磁共振僅可宏觀判斷病情不能實(shí)時(shí)判斷患者病情進(jìn)展，而GCS準(zhǔn)確度不佳，且臨床中無(wú)法進(jìn)行量化[2]。因此，尋找簡(jiǎn)便、準(zhǔn)確、可靠的檢測(cè)指標(biāo)對(duì)TBI病情及預(yù)后評(píng)估十分重要。TBI后會(huì)出現(xiàn)一系列炎性反應(yīng)，由多種炎性因子參與，而可溶性髓系細(xì)胞觸發(fā)受體-1(soluble triggering receptor-1 expressed on myeloid cells，sTREM-1)是炎性反應(yīng)相關(guān)受體，尤其在發(fā)生感染時(shí)可放大細(xì)胞因子級(jí)聯(lián)反應(yīng)，在多種損傷性及感染性疾病中異常表達(dá)，但目前關(guān)于在TBI中表達(dá)情況研究報(bào)道較少[3]。而巨噬細(xì)胞炎性蛋白-1α(macrophage inflammatory protein-1α，MIP-1α)為前炎性因子，介導(dǎo)炎性反應(yīng)，有研究發(fā)現(xiàn)在腦損傷疾病中其含量可在短時(shí)間內(nèi)發(fā)生變化，可能與腦損傷進(jìn)展相關(guān)[4]。因此，現(xiàn)分析TBI患者外周血sTREM-1、MIP-1α水平與病情嚴(yán)重程度及預(yù)后的關(guān)系，為其治療和預(yù)后評(píng)估提供參考，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2016年2月—2018年5月河北省滄州市人民醫(yī)院120急救中心收治TBI患者126例作為研究對(duì)象，根據(jù)GCS評(píng)分[5]分為輕度組(n=49)、中度組(n=44)、重度組(n=33)，輕度組男27例，女22例，年齡23～57(40.84±3.57)歲；創(chuàng)傷原因：交通事故傷31例，打擊傷10例，摔傷5例，其他3例。中度組男24例，女20例，年齡21～59(42.17±3.25)歲；創(chuàng)傷原因：交通事故傷28例，打擊傷9例，摔傷4例，其他3例。重度組男18例，女15例，年齡20～56(41.57±3.33)歲；創(chuàng)傷原因：交通事故傷21例，打擊傷7例，摔傷3例，其他2例。選擇醫(yī)院同期體檢健康者50例作為健康對(duì)照組，男26例，女24例，年齡22～58(41.81±3.26)歲。4組受試者性別、年齡比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，受試者及家屬同意并簽署知情同意書(shū)。

1.2 選擇標(biāo)準(zhǔn) (1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①有頭部外傷史；②經(jīng)影像學(xué)確診為T(mén)BI患者；③傷后12 h內(nèi)入院。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①年齡<18歲者；②創(chuàng)傷前發(fā)生感染；③合并其他部位創(chuàng)傷者；④有嚴(yán)重心、肝、腎等器官衰竭或代謝障礙者；⑤合并自身免疫疾病者；⑥合并惡性腫瘤者⑦有精神病史者；⑧妊娠期或哺乳期婦女。

1.3 觀測(cè)指標(biāo)與方法

1.3.1 血清sTREM-1、MIP-1α檢測(cè)：患者于入院第1天，健康對(duì)照組體檢當(dāng)日早晨采集空腹肘靜脈血3 ml， 離心取上清液，-80℃凍存待檢。采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測(cè)sTREM-1、MIP-1α水平，試劑盒均購(gòu)自美國(guó)R&D公司，Multiskan FC酶標(biāo)儀購(gòu)自美國(guó)Thermo公司，采用酶標(biāo)儀在450 nm波長(zhǎng)處讀取各樣本吸光度(OD)值，以O(shè)D值為縱坐標(biāo)，標(biāo)準(zhǔn)品濃度為橫坐標(biāo)繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線，計(jì)算待檢樣品濃度。

1.3.2 預(yù)后評(píng)估：隨訪1年，參照擴(kuò)展格拉斯哥結(jié)局量表(extended Glasgow outcome scale，GOS-E) 評(píng)分[6]評(píng)定患者預(yù)后情況，分為預(yù)后良好亞組(5～8分)與預(yù)后不良亞組(1～4分)；隨訪期間死亡13例，均為重度組患者，根據(jù)重度組患者死亡情況分為存活者與死亡者，死亡患者歸為預(yù)后不良亞組。

2 結(jié) 果

2.1 4組血清sTREM-1、MIP-1α水平比較 重度組、中度組、輕度組患者外周血sTREM-1、MIP-1α水平均顯著高于健康對(duì)照組(P<0.01)，重度組、中度組均高于輕度組(P<0.01)，重度組高于中度組(P<0.01)，見(jiàn)表1。

2.2 不同預(yù)后亞組血清sTREM-1、MIP-1α水平比較 預(yù)后不良亞組患者外周血sTREM-1、MIP-1α水平明顯高于預(yù)后良好亞組(P<0.01)，見(jiàn)表2。

表1 4組受試者外周血sTREM-1、

表2 不同預(yù)后患者外周血sTREM-1、

2.3 重度組不同結(jié)局患者外周血sTREM-1、MIP-1α水平比較 死亡患者外周血sTREM-1、MIP-1α水平顯著高于存活者(P<0.01)，見(jiàn)表3。

表3 重度組不同結(jié)局患者外周血sTREM-1、

2.4 外周血sTREM-1、MIP-1α對(duì)TBI患者預(yù)后和死亡的預(yù)測(cè)價(jià)值 sTREM-1對(duì)TBI預(yù)后不良預(yù)測(cè)的AUC為0.873，截?cái)嘀?7.92 pg/ml，敏感度為80.56%，特異度為83.33%，95%CI為0.802～0.926，約登指數(shù)為0.639；MIP-1α的AUC為0.851，截?cái)嘀禐?8.62 pg/ml，敏感度為77.78%，特異度為87.78%，95%CI為0.776～0.908，約登指數(shù)為0.656，見(jiàn)圖1。sTREM-1對(duì)TBI患者死亡預(yù)測(cè)的AUC為0.981，截?cái)嘀禐?2.45 pg/ml，敏感度為100%，特異度為90.00%，95%CI為0.860～1.000，約登指數(shù)為0.900；MIP-1α的AUC為0.865，截?cái)嘀禐?9.95 pg/ml，敏感度為92.31%，特異度為85.00%，95%CI為0.701～0.959，約登指數(shù)為0.773，見(jiàn)圖2。

3 討 論

TBI為臨床神經(jīng)外科常見(jiàn)疾病之一，近年來(lái)，交通事故與工程建筑事故等增多，TBI發(fā)生率呈明顯升高趨勢(shì)，成為導(dǎo)致年輕人死亡的主要原因之一，其高致殘

圖1 外周血sTREM-1、MIP-1α對(duì)TBI患者預(yù)后不良的ROC曲線

圖2 外周血sTREM-1、MIP-1α對(duì)TBI患者預(yù)測(cè)死亡的ROC曲線

率給社會(huì)和家庭帶來(lái)沉重經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[7]。TBI病情變化迅速，對(duì)其實(shí)時(shí)監(jiān)控并及時(shí)調(diào)整治療方案，可極大程度上降低患者腦功能損傷，改善治療結(jié)局。但目前尚無(wú)公認(rèn)準(zhǔn)確、快捷判斷TBI病情及評(píng)估預(yù)后的可靠指標(biāo)。因此，本研究通過(guò)對(duì)TBI患者外周血sTREM-1、MIP-1α水平研究，期望為其病情和預(yù)后評(píng)估提供可靠的檢測(cè)指標(biāo)。

TREM-1是一種細(xì)胞膜上表達(dá)的糖蛋白，屬于免疫球蛋白超家族，表達(dá)于單核巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、破骨細(xì)胞等細(xì)胞表面，參與機(jī)體炎性反應(yīng)，并可介導(dǎo)放大炎性反應(yīng)，促進(jìn)多種炎性因子分泌[8]。sTREM-1為T(mén)REM-1可溶性受體形式，當(dāng)機(jī)體發(fā)生炎性反應(yīng)或感染時(shí)可快速釋放至體液和血液中，可及時(shí)反映炎性反應(yīng)程度和預(yù)后[9]。尹鳳鳴等[10]研究發(fā)現(xiàn)，sTREM-1水平在多重耐藥肺結(jié)核患者血清中高于正常對(duì)照人群，在不同病情嚴(yán)重程度患者中表達(dá)差異顯著，并與患者預(yù)后相關(guān)。陳璽卿等[11]研究證實(shí)，慢性阻塞性肺疾病急性加重患者外周血sTREM-1水平高于穩(wěn)定期患者，并與C-反應(yīng)蛋白、呼吸功能?chē)?yán)重程度呈正相關(guān)。Sun等[12]研究發(fā)現(xiàn)，sTREM-1在早期腦損傷導(dǎo)致蛛網(wǎng)膜下腔出血患者腦脊液中高表達(dá)，sTREM-1濃度與腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-6相關(guān)，并與患者炎性反應(yīng)強(qiáng)度和臨床嚴(yán)重程度相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，TBI患者外周血sTREM-1水平明顯高于健康對(duì)照組，隨患者病情加重，sTREM-1水平明顯升高，與上述研究結(jié)果相似，提示sTREM-1在TBI患者外周血中升高，并與顱腦損傷嚴(yán)重程度相關(guān)，可作為病情嚴(yán)重程度檢測(cè)指標(biāo)。可能是TREM-1表達(dá)于多種先天免疫細(xì)胞上，其被激活后，可促進(jìn)促炎趨化因子與炎性細(xì)胞因子表達(dá)，擴(kuò)大患者炎性反應(yīng)，加重病情。

MIP-1α是趨化因子C-C家族重要成員之一，可由單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞及某些腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生，可以特異性結(jié)合于不同靶細(xì)胞表面受體，刺激機(jī)體發(fā)生炎性反應(yīng)，分泌多種炎性因子，并促使炎性因子向創(chuàng)傷病灶聚集，加劇病灶損傷[13-16]。趙欣等[17]研究發(fā)現(xiàn)，顱腦外傷患者血清MIP-1α水平升高，與炎性反應(yīng)過(guò)度激活相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，外周血MIP-1α水平隨TBI患者病情加重而升高，與秦召敏等[18]研究結(jié)果相似，提示TBI患者外周血MIP-1α水平升高，并與患者顱腦損傷嚴(yán)重程度相關(guān)，可能成為判斷疾病嚴(yán)重程度血清檢測(cè)指標(biāo)。原因可能是顱腦損傷時(shí)，外周血MIP-1α水平升高可通過(guò)激活與趨化作用募集多種炎性細(xì)胞向損傷部位聚集，參與炎性反應(yīng)，加重腦損傷[19]。進(jìn)一步研究顯示，預(yù)后不良亞組患者外周血sTREM-1、MIP-1α水平明顯高于預(yù)后良好亞組，死亡患者外周血sTREM-1、MIP-1α水平顯著高于存活患者，提示sTREM-1、MIP-1α表達(dá)與TBI患者預(yù)后不良相關(guān)。通過(guò)ROC曲線分析顯示，sTREM-1對(duì)TBI預(yù)后不良預(yù)測(cè)的敏感度、特異度分別為80.56%、83.33%，MIP-1α診斷的敏感度、特異度為77.78%、87.78%，提示sTREM-1、MIP-1α對(duì)TBI預(yù)后不良預(yù)測(cè)有較高敏感度和特異度，可作為其預(yù)后不良評(píng)估的檢測(cè)指標(biāo)。最后研究發(fā)現(xiàn)，sTREM-1對(duì)TBI患者死亡預(yù)測(cè)的AUC為0.981，敏感度為100%，特異性為90.00%，MIP-1α的AUC為0.865，敏感度為92.31%，特異度為85.00%，進(jìn)一步提示sTREM-1、MIP-1α表達(dá)與TBI患者死亡有關(guān)，并可作為評(píng)估患者預(yù)后死亡的檢測(cè)指標(biāo)。

綜上所述，TBI患者外周血sTREM-1、MIP-1α水平升高，并與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)，預(yù)后不良和死亡患者sTREM-1、MIP-1α水平顯著升高，二者預(yù)測(cè)TBI預(yù)后不良及死亡的敏感度和特異度均較高，可作為T(mén)BI預(yù)后不良評(píng)估的檢測(cè)指標(biāo)。