急性心肌梗死后心室重構(gòu)患者CysC、ANGPTL4水平與心功能的關(guān)系及其影響因素分析

杜海燕，包秋紅，皇甫衛(wèi)忠，程文俊，賈海玉

急性心肌梗死(AMI)是臨床常見(jiàn)危急重癥，發(fā)病率、病死率均較高[1]。近年來(lái)，臨床對(duì)AMI的治療取得顯著進(jìn)步，其心血管不良事件、早期病死率、再住院率等均有明顯下降[2]，但仍有部分患者心肌梗死后心室重構(gòu)，并最終進(jìn)展為心力衰竭。目前研究認(rèn)為，AMI后心室重構(gòu)是心力衰竭的重要病理機(jī)制[3]。因此，如何減緩或逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)已成為基礎(chǔ)與臨床研究的熱點(diǎn)。臨床研究發(fā)現(xiàn)，胱抑素C(cystatin C，CysC)與動(dòng)脈粥樣硬化的形成、發(fā)展有關(guān)，同時(shí)在細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix，ECM)的降解改變中發(fā)揮重要作用[4]。血管生成素樣蛋白 4(angiopoietin-like protein 4，ANGPTL4)結(jié)構(gòu)與血管生成素相似，參與糖脂代謝、血管生成及炎性反應(yīng)等多種生理病理過(guò)程[5]，而血管生成、炎性反應(yīng)均與心室重構(gòu)有關(guān)，因此推測(cè)ANGPTL4可能與AMI后心室重構(gòu)有關(guān)。現(xiàn)分析AMI后心室重構(gòu)患者CysC、ANGPTL4水平與心功能的關(guān)系，旨在為臨床AMI的診斷及預(yù)后評(píng)估提供參考，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2017年6月—2018年6月內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)科收治的AMI患者95例作為研究對(duì)象。AMI患者依據(jù)癥狀出現(xiàn)后48 h內(nèi)和隨訪6個(gè)月時(shí)左室舒張末期容積(left ventricular end diastolic volume, LVEDV)變化率[(LVEDV2-LVEDV1)/LVEDV1]≥10%定義為左室重構(gòu)[6]，癥狀出現(xiàn)后48 h內(nèi)LVEDV為L(zhǎng)VEDV1，隨訪6個(gè)月時(shí)的LVEDV為L(zhǎng)VEDV2。并選取同期于醫(yī)院健康體檢者100例作為健康對(duì)照組，AMI患者和健康體檢者臨床基線資料見(jiàn)表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，受試者或家屬知情同意并簽署知情同意書(shū)。

1.2 選擇標(biāo)準(zhǔn) (1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合AMI診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；②年齡18～80歲；③均接受出院后電話隨訪或門(mén)診隨訪；(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重肝腎功能不全者；②自身免疫性疾病、惡性腫瘤者；③各種慢性或活動(dòng)性感染性疾病者；④合并其他可以引起左室重構(gòu)的疾病，如急性非ST段抬高型心肌梗死、既往心肌梗死、心肌病等；⑤參與本次研究前1周內(nèi)應(yīng)用過(guò)炎性反應(yīng)抑制劑藥物。

1.3 觀測(cè)指標(biāo)與方法

1.3.1 臨床資料收集： (1)統(tǒng)計(jì)性別、年齡、身高、 體質(zhì)量(計(jì)算BMI)、高血壓病史、吸煙史、糖代謝異常病史等資料。(2)常規(guī)進(jìn)行空腹靜脈血生化、血常規(guī)、心電圖等相關(guān)輔助檢查。

1.3.2 CysC、 ANGPTL4及其他實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測(cè)：AMI患者于癥狀出現(xiàn)后48 h內(nèi)，健康體檢者于體檢當(dāng)日，抽取空腹肘靜脈血6 ml，室溫下放置1 h，離心得血清分裝于EP管內(nèi)，分A、B管，于-80℃冰箱內(nèi)保存待檢。取A管血清采用乳膠增強(qiáng)免疫透射比濁法測(cè)定CysC水平，試劑盒購(gòu)自武漢明德生物科技股份有限公司；采用雙抗體夾心ELISA法測(cè)定ANGPTL4水平，試劑盒購(gòu)自上海康朗生物科技有限公司，均嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作。取B管血清采用日立7120全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)三酰甘油(TG)、總膽固醇 (TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、空腹血糖(FPG)水平。

1.3.3 心臟超聲檢查： 采用日本東芝Aplio500彩色多普勒超聲診斷儀測(cè)量左室舒張末期容積(LVEDV)、左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF) 。

2 結(jié) 果

2.1 2組臨床資料比較 AMI組95例患者在隨訪過(guò)程中失訪4例，死亡1例，實(shí)際入組患者90例，其中有吸煙史、高血壓病史、糖代謝異常病史比例及TC、TG、FPG、CysC水平高于健康對(duì)照組，LVEDV大于健康對(duì)照組，ANGPTL4水平、LVEF低于健康對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，其余各臨床資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

2.2 2亞組臨床資料比較 AMI患者依據(jù)是否發(fā)生心室重構(gòu)分為心室重構(gòu)亞組35例，非心室重構(gòu)亞組55例。心室重構(gòu)亞組CysC、LVEDV水平高于/大于非心室重構(gòu)亞組，ANGPTL4、LVEF低于非心室重構(gòu)亞組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；其余各資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表2。

2.3 CysC、ANGPTL4與臨床資料相關(guān)性分析 Pearson相關(guān)性分析結(jié)果表明，CysC與LVEDV呈正相關(guān)(P<0.05)，與LVEF呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)。ANGPTL4與LVEDV呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)，與LVEF呈正相關(guān)(P<0.05)。CysC、ANGPTL4與其他各臨床資料無(wú)明顯相關(guān)性(P>0.05)，見(jiàn)表3。

表1 2組臨床基線資料、CysC、ANGPTL4及心功能指標(biāo)比較

注：*梗死部位為前壁/廣泛前壁/下壁/正后壁

表2 2亞組臨床資料比較

注：*梗死部位為前壁/廣泛前壁/下壁/正后壁

表3 CysC、ANGPTL4與臨床資料的相關(guān)性分析

2.4 心室重構(gòu)的危險(xiǎn)因素分析 以是否發(fā)生心室重構(gòu)為因變量(賦值：心室重構(gòu)=1，否=0)，將單因素分析中2組比較有差異的CysC、ANGPTL4、LVEDV、LVEF為自變量，采取Logistic多因素回歸分析發(fā)生心室重構(gòu)的危險(xiǎn)因素，結(jié)果顯示，較高水平的CysC和較低水平的ANGPTL4是發(fā)生心室重構(gòu)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P均<0.05，OR>1)，見(jiàn)表4。

3 討 論

心肌梗死后心室重構(gòu)的具體發(fā)生機(jī)制目前尚不清楚，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，機(jī)械因素、神經(jīng)—內(nèi)分泌系統(tǒng)及遺傳因素均與心室重構(gòu)發(fā)生有關(guān)[8-10]。也有研究表明，炎性反應(yīng)與AMI后心室重構(gòu)的發(fā)生密切相關(guān)[11]。AMI后心室重構(gòu)還可導(dǎo)致心功能惡化，促使病情進(jìn)展，引發(fā)心力衰竭，影響患者預(yù)后[12]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)在阻止AMI病情進(jìn)展及改善心力衰竭預(yù)后方面有著重要意義[13]。Zhang等[14]研究也顯示，CysC是一種抗蛋白酶，參與了心血管疾病的發(fā)生發(fā)展，推測(cè)可作為心室重構(gòu)的早期標(biāo)志。ANGPTL4在促進(jìn)血管生成過(guò)程中發(fā)揮重要作用，同時(shí)與心血管疾病進(jìn)展有關(guān)[15]。因此探討CysC、ANGPTL4與心室重構(gòu)的關(guān)系對(duì)評(píng)估AMI患者疾病進(jìn)展有重要作用。

本結(jié)果顯示，AMI組吸煙史、高血壓病史、糖代謝異常病史比例及TC、TG、FPG、CysC、LVEDV水平高于健康對(duì)照組，ANGPTL4、LVEF水平低于健康對(duì)照組，分析其原因，煙草中的有害物質(zhì)可引起組織及心肌缺氧，高血壓及高血糖可引起血管內(nèi)皮功能受損，促進(jìn)炎性反應(yīng)及內(nèi)皮增生，血脂異常可導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化，這些因素均可能誘發(fā)AMI。李昭等[16]研究顯示，吸煙、糖尿病、高血壓與AMI發(fā)生有關(guān)，與本次研究相符，但該研究還顯示LDL-C與AMI發(fā)生有關(guān)，而本次研究顯示AMI患者與TC、TG、FPG有關(guān)，而與LDL-C無(wú)關(guān)，分析可能是樣本量差異所致。在AMI的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，心肌細(xì)胞嚴(yán)重受損，因此心功能也會(huì)受到影響，而CysC、ANGPTL4是臨床判斷心血管疾病進(jìn)展的重要指標(biāo)，所以可能與AMI發(fā)生發(fā)展有關(guān)[17-18]。

本結(jié)果還顯示，心室重構(gòu)組CysC、LVEDV高于非心室重構(gòu)亞組，ANGPTL4、LVEF低于非心室重構(gòu)亞組，LVEDV、LVEF是評(píng)估左心室功能的重要指標(biāo)，LVEF降低、LVEDV升高表明AMI后心臟擴(kuò)大、心功能惡化，提示AMI后心室重構(gòu)可能與心功能惡化相關(guān)，可能參與心力衰竭的發(fā)生發(fā)展[19]。AMI后心室重構(gòu)是引起左心功能不全、心力衰竭的病理生理基礎(chǔ)，而左心功能不全與患者預(yù)后及生活質(zhì)量密切相關(guān)，因此了解AMI后心室重構(gòu)患者心功能狀態(tài)對(duì)評(píng)估病情發(fā)展及改善預(yù)后有重要作用。

本結(jié)果顯示，CysC與LVEDV呈正相關(guān)，與LVEF呈負(fù)相關(guān)。Logistic多因素回歸分析結(jié)果顯示，高水平的CysC是心室重構(gòu)發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，提示CysC與心室重構(gòu)的發(fā)生有一定關(guān)聯(lián)。目前已有研究表明，左室重構(gòu)是AMI后心功能進(jìn)行性惡化的基本病理機(jī)制之一。侯娟娟等[20]研究也認(rèn)為，AMI后CysC水平變化與術(shù)后心功能相關(guān)，可為AMI治療患者心功能評(píng)估提供依據(jù)。現(xiàn)代研究普遍認(rèn)為，ECM重塑及心肌重構(gòu)是心室重構(gòu)的細(xì)胞學(xué)與分子學(xué)機(jī)制，這一病理機(jī)制與半胱氨酸蛋白酶及其抑制劑密切相關(guān)。CysC是組織蛋白酶抑制劑重要成員之一，可通過(guò)抑制半胱氨酸蛋白酶活性，影響ECM形成及降解間的平衡，進(jìn)而可影響血管壁重構(gòu)，還可調(diào)節(jié)心肌纖維化進(jìn)程[21]，這些均為影響心肌重構(gòu)的重要機(jī)制。另外，CysC還可促進(jìn)細(xì)胞增生，參與炎性反應(yīng)過(guò)程，造成心室重構(gòu)[22]。孫琳等[23]研究也表明，CysC與AMI后心室重構(gòu)的發(fā)生密切相關(guān)，可為預(yù)測(cè)疾病預(yù)后提供一定指導(dǎo)。Pérez-Calvo等[24]研究也認(rèn)為CysC可作為健康老年人、高血壓和心力衰竭患者心血管疾病的預(yù)后因素，并推測(cè)CysC可能是心室重構(gòu)的早期標(biāo)志物，可作為局部抗蛋白酶參與心室重構(gòu)病理發(fā)展機(jī)制,而Zivlas等[25]研究則表明CysC水平與心力衰竭左心室擴(kuò)大有關(guān)，但目前臨床對(duì)于CysC是否參與心血管疾病病理機(jī)制進(jìn)展尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)[26-27]，本次研究也僅為初步研究，還需后續(xù)擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究證實(shí)。

表4 AMI患者心室重構(gòu)的影響因素分析

本結(jié)果顯示，ANGPTL4與LVEDV呈負(fù)相關(guān)，與LVEF呈正相關(guān)。Logistic多因素回歸分析結(jié)果顯示，低水平ANGPTL4是心室重構(gòu)發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這表明ANGPTL4降低與心室重構(gòu)的發(fā)生有關(guān)，而且與心功能的惡化有一定關(guān)聯(lián)。ANGPTL4影響心室重構(gòu)、心功能的機(jī)制主要包括以下2個(gè)方面：(1)ANGPTL4表達(dá)上調(diào)具有促血管生成的作用，AMI后機(jī)體處于缺血缺氧狀態(tài)，在缺氧條件下ANGPTL4表達(dá)水平升高，從而促進(jìn)微血管再生，降低心肌壞死程度。因此在疾病進(jìn)展過(guò)程中，ANGPTL4常作為評(píng)估心血管疾病進(jìn)展的指標(biāo)之一[28]，Muendlein等[29]研究也顯示ANGPTL4與冠狀動(dòng)脈疾病患者發(fā)病率有關(guān)。(2)AMI后可引起機(jī)體一系列炎性反應(yīng)，過(guò)度的炎性反應(yīng)也與左室重構(gòu)、心力衰竭密切相關(guān)。ANGPTL4可以明顯減少巨噬泡沫細(xì)胞形成并抑制炎性基因的表達(dá)，進(jìn)而影響左室重構(gòu)及心功能[30]。Seropian等[31]研究認(rèn)為，AMI后心室重構(gòu)的過(guò)程中導(dǎo)致心臟的分子、結(jié)構(gòu)、空間和功能發(fā)生變化，心肌缺血和壞死后會(huì)引發(fā)強(qiáng)烈的炎性反應(yīng)，影響心肌細(xì)胞和非心肌細(xì)胞；炎癥反應(yīng)是由組織損傷引發(fā)，可介導(dǎo)傷口愈合和疤痕形成，并影響心室重構(gòu)，而ANGPTL4可能通過(guò)影響機(jī)體炎性反應(yīng)間接影響AMI后心室重構(gòu)，但其具體機(jī)制尚不清楚，有待后續(xù)研究進(jìn)一步探索。

綜上，CysC、ANGPTL4與AMI后心室重構(gòu)患者心功能變化有關(guān)， 高水平的CysC和低水平的ANGPTL4是AMI后心室重構(gòu)發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。