伽瑪?shù)堵?lián)合肝動(dòng)脈栓塞化療治療原發(fā)性肝癌的臨床研究

羅曉蓉 宋長龍 汪金鋒 張 軍 李騰慶 劉華強(qiáng) 李綺云 張宗平

1 廣東省農(nóng)墾中心醫(yī)院內(nèi)一科 (湛江 524001)2 廣東省農(nóng)墾中心醫(yī)院伽瑪?shù)吨委焻^(qū)(湛江 524001)

原發(fā)性肝癌(primary liver cancer, PLC)是消化系統(tǒng)常見惡性腫瘤，也是第五大惡性腫瘤，在我國，PLC的發(fā)病率位于世界首位，且死亡率也居于前三位[1- 2]。盡管外科手術(shù)治療是有效治療PLC的手段之一，但因其起病隱匿，臨床癥狀不典型，多數(shù)患者就診時(shí)已錯(cuò)過手術(shù)治療最佳時(shí)機(jī)。隨著立體定向放射外科(Stereotactic Radiosurgery, SRS)的發(fā)展，伽馬刀的應(yīng)用范圍已逐漸從神經(jīng)外科擴(kuò)展到軀體腫瘤的治療[3]。伽馬刀通過立體定位系統(tǒng)對(duì)腫瘤進(jìn)行精確定位，將病灶以三維形態(tài)展現(xiàn)，醫(yī)生據(jù)此制定精準(zhǔn)的治療計(jì)劃，最終交由電氣控制系統(tǒng)完成計(jì)劃的實(shí)施。另外，肝動(dòng)脈栓塞化療(transcatheter arterial chemoembolization, TACE)技術(shù)也是目前常用的非手術(shù)治療PLC的方法之一，通過TACE，腫瘤體積縮小，不僅利于腫瘤的治療，也利于伽馬刀殺滅參與腫瘤細(xì)胞，減少放射損傷[4]。基于以上，本研究將伽瑪?shù)杜cTACE聯(lián)合治療PLC，取得了較好的效果。

1 資料與方法

1.1 樣本收集

本研究經(jīng)廣東省農(nóng)墾中心醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意，選取2017年1月—2017年12月期間，廣東省農(nóng)墾中心醫(yī)院收治的76例原發(fā)性肝癌患者作為研究對(duì)象，所有患者均對(duì)本次研究知情同意。其中，男54例，女22例，年齡范圍47～78歲，平均年齡(63.68±8.26)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18歲，性別不限；②病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果證實(shí)為PLC；③影像學(xué)檢查顯示腫瘤長徑≥10 mm；④一般狀況良好，預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重肝硬化者；②嚴(yán)重腹水者；③嚴(yán)重凝血功能異常者；④合并其他惡性腫瘤者；⑤不適宜進(jìn)行TACE或伽馬刀治療者。

1.2 分組與治療

根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表原則，將患者分為對(duì)照組和觀察組，每組各38例。對(duì)照組中，男24例，女14例，平均年齡(63.92±8.30)歲，美國東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG)評(píng)分[5]：0分12例、1分19例、2分7例，腫瘤平均直徑(93.61±22.61)mm；觀察組中，男30例，女8例，平均年齡(63.45±8.33)歲，ECOG評(píng)分：0分14例、1分18例、2分6例，腫瘤平均直徑(97.61±20.75)mm。兩組患者性別構(gòu)成、年齡、病情等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

對(duì)照組患者采用TACE進(jìn)行治療。具體為：完善實(shí)驗(yàn)室檢查，并經(jīng)影像學(xué)檢查明確診斷后，囑患者禁食4～6 h。手術(shù)時(shí)，選擇股動(dòng)脈入路，采用Seldinger技術(shù)，于腹股溝韌帶下緣1～1.5 cm處，使用18G穿刺針進(jìn)行穿刺，穿刺成功后，置入5～6F導(dǎo)管鞘，順導(dǎo)管鞘插入4～5F導(dǎo)管至腹腔動(dòng)脈或肝總動(dòng)脈進(jìn)行造影，判斷是否存在異位起源或側(cè)支供養(yǎng)。隨后按碘化油:水溶液為2:1比例配制栓塞劑，用量為2～3 mL/cm腫瘤直徑。TACE結(jié)束后，拔除導(dǎo)管，壓迫穿刺部位，囑患者仰臥位下下肢制動(dòng)6～12 h，嚴(yán)密觀察患者生命體征及有無不良反應(yīng)。

觀察組患者采用伽瑪?shù)堵?lián)合TACE進(jìn)行治療。具體為：TACE治療方法同對(duì)照組。TACE完成治療2～4周后，進(jìn)行伽馬刀治療，治療前根據(jù)影像學(xué)檢查結(jié)果, 確定腫瘤治療靶區(qū)，利用劑量-體積直方圖優(yōu)化治療方案，給予腫瘤周邊劑量3～5 gy/次，治療8～12次，周邊總劑量36～40 gy/次,治療在2～3周內(nèi)完成。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 近期療效：根據(jù)實(shí)體腫瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.1版[6]評(píng)估臨床療效。以原腫瘤完全消失，靶結(jié)節(jié)和非靶結(jié)節(jié)等病理淋巴結(jié)短直徑<10 mm，記為完全緩解(complete response, CR)；以原腫瘤直徑總和較治療前減少≥30%，記為部分緩解(partial response, PR)；以原腫瘤直徑總和較治療前減少<30%，或者原腫瘤直徑總和較治療前增加<20%，記為疾病穩(wěn)定(stable disease, SD)；以原腫瘤直徑總和較治療前增加≥20%，或有新的腫瘤灶出現(xiàn)，記為疾病進(jìn)展(progressive disease, PD)；以PR+CR記為客觀緩解率(objective response rate, ORR)；以SD+PR+CR記為疾病控制率(disease control rate, DCR)。上述指標(biāo)在治療結(jié)束3個(gè)月時(shí)進(jìn)行評(píng)估。

1.3.2 中期療效：所有患者隨訪18個(gè)月，以實(shí)際生存例數(shù)/總樣本數(shù)×100%記為18個(gè)月實(shí)際生存率，用來評(píng)價(jià)中期療效。

1.3.3 甲胎蛋白(Alpha-fetoprotein, AFP)水平。所有患者于治療前和治療結(jié)束3個(gè)月時(shí)進(jìn)行檢測。

1.3.4 安全性：記錄所有患者治療期間的不良反應(yīng)，觀察組患者如出現(xiàn)放射治療毒副反應(yīng)，則根據(jù)美國腫瘤放射治療協(xié)作組(Radiation Therapy Oncology Group, RTOG)制定的毒副反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[7]進(jìn)行記錄。以不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)/總樣本數(shù)×100%記為不良反應(yīng)發(fā)生率，用來評(píng)價(jià)安全性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者近期療效比較

經(jīng)過治療后，觀察組患者ORR、DCR均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1兩組患者近期療效比較 [n=38,例(%)]

2.2 兩組患者中期療效比較

截至隨訪18個(gè)月，觀察組患者18個(gè)月實(shí)際生存率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2兩組患者中期療效比較 [n=38,例(%)]

2.3 兩組患者AFP水平比較

治療前，兩組患者AFP水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。經(jīng)過治療后，兩組患者AFP水平均低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且觀察組患者AFP水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3兩組患者治療前后AFP水平比較

2.4 治療期間安全性比較

治療期間，觀察組患者無Ⅳ級(jí)RTOG放射損傷，兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4兩組患者治療期間安全性比較 例(%)

4 討 論

PLC是我國居民惡性腫瘤死亡主要原因之一。目前治療PLC的方法包括外科手術(shù)、局部消融、放療、化療、TACE及靶向藥物等，臨床工作中需根據(jù)患者情況選擇最佳方案[8]。由于PLC早期無典型癥狀，發(fā)病時(shí)往往已進(jìn)入晚期，此時(shí)不適宜進(jìn)行外科手術(shù)治療，非手術(shù)治療的效果如何，已經(jīng)逐漸引起人們的重視[9]。TACE和伽馬刀均是臨床中常用的非手術(shù)治療PLC的方案，TACE通過將腫瘤供血?jiǎng)用}栓塞，不僅使腫瘤缺血壞死，縮小體積，還可以通過輸注化療藥物，局部增加藥物濃度，起到更好的治療效果。伽馬刀技術(shù)是立體定向放射治療中的一種，是通過局部大劑量集束射線照射腫瘤組織，而腫瘤外組織的劑量則顯著下降，以此起到治療腫瘤和保護(hù)正常組織的作用。由于受側(cè)支血流的影響，主干動(dòng)脈栓塞后，盡管腫瘤組織體積縮小，但腫瘤細(xì)胞往往部分存活，TACE治療效果有限[10]。以上是伽瑪?shù)堵?lián)合TACE治療PLC的理論基礎(chǔ)，為了進(jìn)一步探索治療效果和安全性，我們進(jìn)行了相關(guān)研究。

治療效果方面，治療3個(gè)月時(shí)，觀察組患者ORR、DCR均高于對(duì)照組；隨訪18個(gè)月時(shí)，觀察組患者實(shí)際生存率高于對(duì)照組。這一結(jié)果與Lu X J[11]的研究相一致，這說明，伽瑪?shù)堵?lián)合TACE治療PLC近、中期效果顯著。這可能與兩種治療方式可以互補(bǔ)不足有關(guān)。此外，本研究還觀察了治療前后AFP的水平變化，結(jié)果顯示，經(jīng)過治療后，兩組患者AFP水平均低于治療前，且觀察組患者AFP水平低于對(duì)照組。AFP是反映肝癌患者病情嚴(yán)重程度的重要指標(biāo)之一，伽瑪?shù)逗蚑ACE均可降低AFP水平，但二者聯(lián)合的效果更顯著。這一結(jié)果與彭冰[12]的報(bào)道相一致。

治療安全性方面，對(duì)照組患者在治療期間發(fā)生的不良反應(yīng)主要以肝區(qū)疼痛、低熱、轉(zhuǎn)氨酶升高、骨髓抑制為主。觀察組患者以消化道癥狀、肝功能異常和骨髓抑制為主，無Ⅳ級(jí)RTOG放射損傷。兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)于消化道癥狀的患者，采用對(duì)癥治療，如甲氧氯普胺、多潘立酮、H2受體拮抗劑等；對(duì)于肝功能異常患者，可給予保肝治療，如還原型谷胱甘肽等；對(duì)于骨髓抑制和白細(xì)胞明顯降低患者，可應(yīng)用重組人粒細(xì)胞集落刺激因子進(jìn)行干預(yù)。經(jīng)過上述處理，多數(shù)患者的不良反應(yīng)可得到明顯改善或控制。

綜上所述，伽瑪?shù)堵?lián)合TACE治療PLC的近、中期效果確切，且具有較好的安全性。但本研究納入樣本量較少，單中心，這勢必會(huì)對(duì)結(jié)果造成一定的偏倚；觀察時(shí)間較短，對(duì)遠(yuǎn)期療效的觀察尚欠缺。在今后的研究中，應(yīng)擴(kuò)大樣本量，進(jìn)行多中心對(duì)照，延長隨訪時(shí)間，為伽瑪?shù)堵?lián)合TACE治療PLC的應(yīng)用提供更詳實(shí)的理論依據(jù)。