程序化腫瘤發生的研究進展△

張百紅，岳紅云

解放軍聯勤保障部隊第九四〇醫院1腫瘤科，2眼科，蘭州 730050

人類正常細胞發生著“時鐘樣”的基因突變和代謝突變，這些“基因鐘”和“代謝鐘”的存在提示腫瘤的發生是程序化啟動的過程而非隨機突變[1-2]。在人類漫長的進化過程中，腫瘤在特定人群的特定代系周期性發生，如死亡是程序化的結局，腫瘤則是程序化的開始。宇宙可能起源于一個密度無限大的點突然和劇烈的大爆炸，而這個點是多維宇宙中時間開始時的黑洞[3]。腫瘤發生的黑洞則是生命開始時的原癌基因。本文收集文獻探討腫瘤發生的程序化模式。

1 細胞包含腫瘤發生的遺傳信息

生命似乎起源于40億年前的海洋，RNA則可能是細胞起源的主體。緩慢的隨機突變和自然選擇形成了人體最復雜的細胞，而在最初的人體細胞中包含著腫瘤最初的啟動遺傳信息。正常的細胞基因組中包含著細胞原癌基因，其表達產物與細胞的正常生長、增殖和分化過程有關，甚至還可招募中性粒細胞發揮抗腫瘤免疫作用[4]。原癌基因代代相傳，但本身并不形成腫瘤，這些基因有的是人類細胞的必需基因，對于維持生命至關重要[5]。人類基因組在進化過程中從周圍環境獲得必需的基因，即基因水平轉移，這種基因水平轉移會在多種生物機體間發生[6]。很多人類基因組來自移動DNA或跳躍基因，移動DNA很少引起基因疾病。但是，細胞內逆轉座子長散布核元件-1（long interspersed nucleotide element 1，LINE-1）插入可能引起結腸腺瘤性息肉病基因（adenomatous polyposis coli，APC）和磷酸酯酶與張力蛋白同源物（phosphatase and tensin homolog，PTEN）失活，從而促進腫瘤發生[7]。

2 線粒體DNA 整合至細胞核DNA產生腫瘤相關基因

線粒體來源于20億年前的真核細胞與細菌之間的內共生體。在生物的不斷進化過程中，適當的線粒體DNA（mitochondrial DNA，mtDNA）成分插入整合至核DNA（nuclear DNA，nDNA）對生物進化有意義，但不良的插入整合可能導致腫瘤的發生。nDNA以及mtDNA可以在細胞內游走，mtDNA一旦獲得游離于線粒體外的機會，可能會通過細胞核膜隨機整合到nDNA中。如果整合剛好發生在腫瘤相關基因上，可能會導致腫瘤發生[8]。Hopkins等[9]研究發現線粒體基因突變和核基因突變密切相關，甚至共同發生一些特異突變。

線粒體是重要的信號轉導細胞器，也控制著機體的免疫。最新證據顯示線粒體是免疫功能的“心臟”。mtDNA作為損傷相關模式分子啟動細胞凋亡，線粒體外膜是各種信號分子的轉導通路，而線粒體的形成、融合和分裂則影響著免疫細胞的激活。重要的是，檸檬酸循環的中間代謝物如琥珀酸、延胡索酸和枸櫞酸直接參與先天性和適應性免疫細胞的形成過程[10]。腫瘤的發生依賴于正常的線粒體代謝，或者說，線粒體控制著腫瘤發生的各個環節[11]。另外，piwi核苷酸可以識別外來“基因”并使其永久沉默。表觀遺傳記憶改變者不能識別“外來基因”，病毒等外來基因可融入人體基因組并多代相傳，增加了腫瘤相關基因的產生[12-13]。piwi核苷酸與mtDNA一樣，共同影響nDNA并產生原癌基因。

3 微生物群調控程序化進程

微生物群存在于宿主上皮屏障，由共生細菌和其他微生物組成，可以影響機體上皮穩態、代謝調節、造血、炎癥、免疫和其他多種生理功能，對于有機體的生存和健康至關重要[14]。腸道微生物群促進腫瘤的發生主要通過代謝能力和對免疫和炎癥的影響[15]。微生物群可能引起15%～20%的腫瘤發生，基因組測序研究提示多個腫瘤的形成與微生物群失調有關。微生物群可能改變機體的腫瘤易感性，并通過不同機制促進腫瘤發生，包括調節炎性反應、誘導DNA損傷和改變代謝等[16]。另外，微生物群的組成和活性直接影響腫瘤的各風險因素，包括生活方式、飲食和炎性反應。

大氣中微量的氫氣和一氧化碳可以為微生物群的生存提供需要的能量[17]。飲食可能是腸道微生物群構成和功能的最重要決定者，使其維持著機體穩態或疾病易感性[18]。母親的微生物群促進了子代先天性免疫的形成，調控腫瘤發生的程序化進程[19]。

4 胚胎期基因組不穩定啟動腫瘤驅動基因

胚胎期的每個細胞包含同樣的遺傳信息，但某些細胞可分化為心肌細胞，另一些細胞分化為腦細胞，但也有細胞形成了腫瘤細胞，這說明了腫瘤的發生可以追溯到最初的人類細胞（圖1），只是胚胎期的基因組不穩定可能產生了腫瘤驅動基因。體細胞突變貫穿生命的全過程，而發生于胚胎早期的體細胞突變會復制到成人體細胞中，可能引起包括腫瘤在內的多種疾病。Ju等[20]運用全基因組測序法對241例成人血細胞進行測序，鑒定出163個早期胚胎突變。Kaufman等[21]首次通過活細胞影像技術觀察到腫瘤從單個細胞發展的過程，并提示組織細胞只有重新回到胚胎狀態才可能發展成腫瘤。

圖1 程序化腫瘤發生的進展

基因組不穩定和細胞轉化是腫瘤形成過程中的兩個關鍵事件。基因組不穩定可能激活腫瘤驅動基因和啟動子區域腫瘤相關基因，人類基因組中20 000個基因只有約200個基因可作為腫瘤驅動基因，而其中的3個驅動基因激活就可能誘發腫瘤[22]。一項研究分析了360例乳腺癌患者的全基因組，在9個啟動子的非編碼RNA序列中鑒定出驅動腫瘤發生的突變基因，它通過調節基因表達影響腫瘤發生[23]。雖然不同腫瘤可能有共同的驅動基因，但最近的臨床研究認為在原癌基因信號通路和腫瘤形成中仍然存在組織部位和細胞類型的差異[24]。研究發現，支鏈氨基酸代謝酶1（branched chain amino acid transaminase 1，BCAT1）和BCAT2的缺失促進了非小細胞肺癌的發生，但與胰腺導管腺癌的形成無關，提示代謝需求可能決定了腫瘤的組織起源[25]。

5 腫瘤發生呈“大爆炸”模式

猶如宇宙的最初形成是大爆炸的結果，腫瘤也可能是單細胞“大爆炸”而形成（圖2）[26]。Sottoriva等[27]提出了一個“大爆炸”模型，認為腫瘤早期快速膨脹生長，產生多個非選擇的異質亞克隆。研究者通過對15例結腸癌患者的基因組圖譜分析證實腫瘤內的高度異質性，但無選擇的痕跡，腫瘤內異質性來源于早期亞克隆的改變并非后來的克隆擴增。Notta等[28]通過全基因組測序等方法發現胰腺癌的形成既不是進化也不是突變，而是同時發生的。單核基因組測序揭示乳腺癌發生的最初突然大量獲得異常拷貝數，而非持續緩慢的累積突變，挑戰了傳統的腫瘤進化理論[29]。

圖2 腫瘤發生的可能模式

6 人類腫瘤呈周期性的群體發生

Olshansky[30]對人類預期壽命和最高死亡年齡的人口分析顯示，人類壽命存在極限。就像死亡是程序化的結局，腫瘤的發生則是程序化的開始。40億年前細胞中的原癌基因因為線粒體DNA和其他移動DNA的整合產生了腫瘤相關基因，后者在代代相傳中受微生物群調控，正好在某一代系受胚胎期基因組不穩定的影響啟動了某一細胞的驅動基因，這個單細胞大爆炸形成了腫瘤。染色體不穩定進一步驅動了腫瘤進化過程中表型適應并引起腫瘤內異質性[31]。

7 小結

腫瘤本身可能是進化的表現，猶如生物鐘控制機體生理、代謝和行為的24 h節奏，“基因鐘”控制腫瘤的程序化發生。然而，表觀遺傳不僅調節增強子活性，還涉及學習記憶和衰老等生物學過程，表觀遺傳改變也可能影響腫瘤的程序化發生[32]。無法判斷當前人類腫瘤的發生是高峰或低谷，因為人類的文明史還無法計算出腫瘤發生的周期性規律，但相信在人類進化的漫長過程中，腫瘤一定是在特定人群的一定代系中呈周期性發生。隨著人類進入整合基因組時代[33]，可能會建立精準預測腫瘤發生的模式。