利那魯肽對MCI合并T2DM病人認知功能的療效觀察

阿爾茨海默病(AD)是一種神經系統變性疾病，臨床主要表現為進行性的記憶力喪失和行為能力的改變。輕度認知功能障礙(MCI)是介于癡呆和正常之間的一種過渡狀態，10%～15%的 MCI病人會進展為癡呆[1]。2型糖尿病(T2DM)與AD互為發病的危險因素，二者有共同的病理生理特征，即β-淀粉樣蛋白(amyloid β-protein，Aβ)沉積及tau蛋白磷酸化。因此，治療T2DM的藥物可能對MCI及AD病人有效[2]。研究表明，胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)及特異性受體(GLP-1R)可以有效調控血糖，激活GLP-1可營養保護神經，神經元-腸促胰素通路被激活，產生細胞反應，可促進前體細胞向神經元分化[3]。利那魯肽是GLP-1類似物，與天然GLP-1有97%同源性，半衰期長，作用效果佳。本研究采用利那魯肽治療MCI合并T2DM病人，觀察治療前后MoCA及MMSE評分，探討利那魯肽在改善MCI病人認知功能方面的作用，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選擇2015年5月—2017年12月我院神經內科及內分泌科就診的MCI合并T2DM病人76例，其中男37例，女39例；年齡62～78(66.96±3.95)歲；體質指數(BMI)≤35 kg/m2。將入選病人隨機分為試驗組與對照組，每組38例。兩組性別、年齡、受教育年限、BMI、空腹血糖(FBG)、血壓、血脂[包括膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、糖化血紅蛋白(HbA1c)]等一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。詳見表1。MCI病人的診斷符合美國國家老年研究所和AD協會所提出的MCI主要臨床標準[4]：病人或者知情人發現有認知的改變超過3個月；損害涉及1個及以上認知領域，有神經心理學檢查的客觀依據；保持了日常生活功能的獨立性，但是復雜的工具性能力有所損傷；排除癡呆。T2DM的診斷依據1999年WHO的診斷標準，且所有受試病人HbA1c為7.0%～11.0%。排除腫瘤疾病、心腦血管疾病，血液系統疾病、器質性腦病及顱腦外傷等疾病，排除糖尿病急慢性并發癥病人。所有病人均簽署知情同意書。

1.2 方法 清晨抽取空腹靜脈血10 mL，測定血糖、HbA1c。所有病人由內分泌科專科醫師進行運動及飲食健康指導。治療組病人給予利那魯肽(丹麥諾和諾德公司)0.6～0.8 mg/d，皮下注射，連續使用2周后，根據病人血糖水平進行調整，使兩組病人血糖達到中國T2DM控制目標。兩組病人在治療前、治療12周和36周通過蒙特利爾認知評估(MoCA)量表和簡易精神狀態評估(MMSE)量表進行認知功能的檢測。MMSE、MoCA評分量表涵蓋了多個認知領域，包括延遲記憶、視覺空間、定向力、注意力、執行能力、數字計算力、命名能力、語言流暢能力及抽象概括能力，能夠較全面反映病人認知狀態，并且較其他量表操作簡單，臨床應用優勢較大，是目前應用最為廣泛的量表[5]。量表評分由兩名神經內科主治醫師進行，采用統一的量表，測試時避免其他人員及環境的干擾。隨訪1年，記錄藥物不良反應。

表1 兩組臨床資料比較

注：兩組各項比較，P>0.05

2 結 果

2.1 兩組MoCA、MMSE評分比較 試驗組治療12周、36周，MoCA、MMSE評分較治療前顯著增高，差異均有統計學意義(P<0.05)；治療36周MoCA、MMSE評分較治療12周提高(P<0.05)。對照組治療12周MoCA和MMSE評分較治療前無明顯變化，治療后36周MoCA和MMSE評分較治療前升高，但差異無統計學意義(P>0.05)。治療12周、36周，試驗組MoCA、MMSE評分均顯著高于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組MoCA、MMSE評分比較(±s) 分

與本組治療前比較，1)P<0.05

2.2 隨訪 隨訪1年，試驗組無進展為癡呆病人，對照組3例病人進展為癡呆。試驗組1例發生缺血性腦卒中。兩組病人無肝腎功能異常及明顯藥物不良反應。

3 討 論

AD的病理學特點主要表現為以Aβ沉積為核心的老年斑，高度磷酸化tau蛋白聚集形成的神經元纖維纏結(neurofibrillary tangles，NFTs)，腦皮質、海馬膽堿能神經元及其突觸數量的減少，累及皮層動脈和小動脈出現血管淀粉樣變性[6-7]。越來越多的研究表明，T2DM與神經變性疾病尤其是AD存在顯著相關性，2型糖尿病增加了AD的發病風險，年齡≥60歲的T2DM病人MCI發病率高達為43%[8]。T2DM病人會出現胰島素抵抗，使可溶性β淀粉樣前體蛋白(β-amyloid precursor protein，βAPP)和Aβ從細胞內釋放作用減弱，蓄積在細胞內，導致神經元損害甚至死亡。并且血漿及組織葡萄糖水平升高，導致氧化應激反應，同時影響細胞內磷酸戊糖代謝，降低了抗氧化應激的能力[9]。T2DM糖代謝過程中會產生大量的晚期糖基化終末產物(advanced glycation end products，AGEs)，細胞內的AGEs改變蛋白質可溶性，抑制細胞的轉運能力，導致細胞死亡。細胞外的AGEs可導致神經纖維纏結，誘導細胞死亡。高級糖化終產物受體(receptor for advanced glycation end products，RAGE)是AGEs的受體，可參與介導Aβ42的跨膜轉運，激活后可導致神經系統變性[10-11]。

實驗研究表明，GLP-1可加快腦組織的代謝率，而通過血腦屏障的血糖轉運沒有明顯影響，但是因為高代謝，使清除率增加，從而降低了腦組織內血糖水平，在高血糖狀態能夠起到神經保護作用[12]。利那魯肽是人工合成的GLP-1，因為第34位賴氨酸被精氨酸取代，且第26位賴氨酸上增加了一個脂肪酸側鏈，這種結構上的改變使GLP-1不易降解，更好地提高臨床療效[13]。本研究表明，兩組都可以改善MCI病人的認知功能，降低了高血糖、高胰島素血癥對神經細胞的毒害作用。但是，本研究試驗組使用了利那魯肽后，認知評分較治療前有顯著提高，差異有統計學意義(P<0.05)。

有研究表明，在大鼠側腦室注射Aβ，即使劑量不等，均會引起了大腦損傷，而試驗組在注射Aβ之前注射GLP-1，能顯著改善淀粉蛋白引起的損傷，從而對神經變性疾病起到治療作用，GLP-1能防止神經細胞凋亡和氧化應激損傷，調節β樣蛋白前體的加工，減少Aβ在腦中的水平，調節突觸的可塑性，抵御氧化應激，從而起到改善認知功能的作用[14]。本研究試驗組認知功能評分較對照組明顯提高，差異有統計學意義，進一步證明GLP-1能起到神經保護作用，改善認知功能。本研究中利那魯肽治療36周后，MMSE及MoCA評分較12周時升高更明顯，差異有統計學意義(P<0.05)，提示利那魯肽可以改善MCI病人的認知功能。目前有關利那魯肽的研究主要在調控血糖方面，而在改善MCI病人認知功能方面的作用研究尚缺乏。

利那魯肽能夠改善MCI合并T2DM病人的認知功能，延緩AD的發生及進展，有望成為AD藥物治療的新方向。但是，本研究也存在不足之處，如樣本量較少，且未能長期追蹤。