兒童獲得性低巨核細胞性血小板減少性紫癜臨床分析

獲得性低巨核細胞性血小板減少性紫癜（acquired amegakaryocytic thrombocytopenic purpura，AATP）是一組以血小板減少為主要表現，伴骨髓巨核細胞明顯減少的臨床綜合征，多見于成人，兒童少見，為加深對本病的認識，本研究總結了11例AATP 患兒的臨床資料，現報道如下。

1 材料與方法

1.1 一般資料選擇我院2014年6月～2017年9月經骨髓等檢查確診的AATP 患兒11例，其中男7例，女4例，中位年齡7歲（4～15歲）。收集患兒臨床資料，觀察治療效果并進行隨訪。

1.2 診斷標準①血小板計數（PLT）＜100×109/L；②無明顯貧血或貧血程度多為輕度，外周血中白細胞數和中性粒細胞絕對值不減少；③脾臟無腫大；④至少不同部位2次骨髓形態顯示骨髓增生活躍，巨核細胞明顯減少或消失，其他系正常；⑤排除能引起巨核細胞及PLT 減少的其他疾病，如再生障礙性貧血（AA）、骨髓異常增生綜合征（MDS）、急性白血病（AL）、系統性紅斑狼瘡（SLE）及脾功能亢進等。

1.3 實驗室檢查所有患兒發病時常規進行血常規計數、肝腎功能、乙肝病毒、EBV 和CMV 病毒DNA定量、呼吸道病原及自身抗體譜檢測，所有患兒均行2次以上髂骨骨髓穿刺。

1.4 療效評定標準參照特發性血小板減少性紫癜診療建議（修訂草案）。①治愈：出血消失，血小板計數＞100×109/L，持續2年以上無復發者。②顯效：出血消失，連續3次血小板計數＞50×109/L，或較原水平升高值＞30×109/L，持續時間達2個月以上者。③進步：出血減輕，血小板計數有所上升，持續時間不足2個月者。④無效：治療4周未達進步標準者[1]。

2 結果

2.1 癥狀與體征11例患兒均有皮膚黏膜出血點或瘀斑，鼻衄3例，牙齦出血5例。輕度貧血1例，肝臟腫大2例，未見明顯脾臟及淋巴結腫大。

2.2 實驗室檢查血常規：所有患兒的血小板計數波動于（3～50）×109/L，其中2例＜10×109/L，7例（10～20）×109/L，2例（20～ 50）×109/L。白細胞及粒細胞計數正常。

骨髓形態：所有患兒骨髓有核細胞表現為增生活躍。巨核細胞數波動于0～5個/片，平均為3個/片，巨核細胞形態未見明顯異常。紅系比值增高5例，2例存在部分幼紅細胞核漿發育失衡。骨髓活檢均表現為造血組織存在，巨核細胞缺如。

染色體：所有患兒的染色體均為正常核型。染色體斷裂實驗未見異常。抗血小板抗體（HPA）：陽性3例，其中HPA-1（+） 1例，HPA-3（+） 1例，HPA-4（+） 1例。自身抗體譜：抗核抗體弱陽性2例（均為紡錘體型1∶100）。

2.3 危險因素6例患兒發病同時合并感染，表現為肺炎1例，支氣管炎1例，急性上呼吸道感染4例。

2.4 治療效果7例患兒應用激素和丙種球蛋白治療，1例治愈，2例短期內有效，之后再次下降，4例無效。10例患兒予以CSA 聯合司坦唑醇口服治療（包含6例用激素和丙種球蛋白治療無效者），隨訪2年，其中3例顯效，4例進步，有效率為70.00%（7/10），中位顯效時間為用藥后7個月（2個月～1年）。治療總有效率為72.73%（8/11）。6例患兒隨病情進展于發病后1～8個月轉化為再生障礙性貧血，轉化率為54.55%（6/11），其余無變化，未見轉化為MDS 及白血病者。

3 討論

獲得性低巨核細胞性血小板減少性紫癜是一組骨髓巨核細胞減少或缺如而其他系列無明顯改變的血小板減少性紫癜，1980年由外國學者Hirsh首次報道，其發病率較低，臨床上以不同程度的出血為主要表現。

既往研究發現AATP的發生有多種病理機制，國內外學者通過體外實驗室培養均發現巨核細胞突變形成單位（BFU-MK）及巨核細胞集落形成單位（CFU-MK）顯著減少，認為巨核祖細胞的內在缺陷及巨核細胞的分化衰竭是AATP的主要發病機 制[2]，本研究中應用大劑量免疫球蛋白或激素治療對于多數患兒無效，進一步支持該機制，其他病理機制還包括血小板生成素和巨核細胞集落刺激因子生成減少、對巨核細胞或巨核細胞的祖細胞的免疫學破壞、細胞或體液免疫因素造成巨核細胞集落形成細胞減少或缺失、體內存在針對血小板生成素受體（c-mpl）的抗體等[3，4]。

已知的能引起AATP 發病的因素有風濕性疾病（系統性紅斑狼瘡、系統性硬化病等）[5，6]、各種病毒感染（EB 病毒、肝炎病毒等）[7，8]、毒性藥物暴露[9]等，報道發現AATP可轉化為再生障礙性貧血（AA）、骨髓增生異常綜合征（MDS）、急性白血病等[2]，因此，可以說AATP 是這些疾病的早期表現。然而，多數患者無明確誘因，常被稱作原發性AATP。本研究中，有6例患兒合并感染，但大部分患兒感染控制前后血小板始終處于較低水平，血小板水平不會隨感染控制自行恢復，推測在干細胞內在缺陷基礎上，感染可能會加劇免疫損害，導致其血小板數量更難以恢復。本組患兒有6例最終診斷為再生障礙性貧血，可見AATP 多數轉化為AA，這與國內外的報道類似[5]。在骨髓巨核細胞減少的情況下，需同時行骨髓病理及染色體基因遺傳學檢查，以免誤診。

關于AATP的治療，應針對不同的病因和發病機制，選用不同的治療方案。對于有明確誘因的繼發性AATP 患者，應首先祛除病因。對于原發性AATP，因多數存在干祖細胞受損，在排除MDS、白血病等后，可首選刺激骨髓巨核細胞生成或改善骨髓微環境的藥物，如環孢素（CSA）和雄激素刺激骨髓造血功能恢復。有報道發現CSA 對AATP的療效較為肯定，是治療本病較有希望的治療手段，最近報道環孢素和雄激素聯合治療有效率達77.8%[10]，其口服經濟方便，不良反應少，可作為AATP的早期首選治療。本研究中有效率與報道相當[9]，2例患兒分別于用藥后2個月及8個月血小板明顯上升。國外有報道CSA 聯合ATG 可使AATP 獲得更高的臨床緩解率，報道的4例AATP患者中3例應用ATG 聯合CSA 后28～178 天完全緩解，1例部分緩解[11]。

也有報道應用達那唑、利妥昔單抗、血小板生成素（TPO）受體激動劑可使本病緩解[11]。TPO 受體激動劑可促進巨核細胞的成熟和分化，從而提高血小板數量。近年來隨著新型TPO 受體激動劑羅米司亭和艾曲泊帕的批準上市，臨床已經有成功治療難治性AATP的報道[12]，但其有效性和安全性有待于更多的臨床研究證實。對于癥狀嚴重的年輕患者，上述藥物治療無效，若有HLA 配型相合的同胞供者，可選擇異基因造血干細胞移植[13]。

總之，AATP 是以巨核早期前體細胞內在缺陷為基礎的免疫介導性疾病，細胞、體液免疫均參與其中，臨床上對于應用激素或丙種球蛋白治療無效的血小板減少性紫癜，應首先考慮AATP，應及時進行骨髓細胞學、骨髓活檢以及染色體遺傳學檢查，治療上建議采用環孢素、雄激素或聯合ATG，環孢素可能于數周或數月后起效，對于無效者應警惕向其他血液系統疾病轉化。對于有合適供者的嚴重難治性AATP，造血干細胞移植有可能使其獲得根本性緩解。由于AATP 發病率較低，目前有關研究仍局限于病例報道，需多中心聯合進一步收集病例，并進行長期隨訪來證實。