微針在內分泌代謝性疾病中的應用研究進展

微針（MN）自1998年面市以來便引起廣泛關注，在過去的20年里飛速發展，目前已被廣泛應用于疫苗、腫瘤、美容等多個領域，其在內分泌代謝領域亦有著良好的應用前景。微針具有安全、有效、微創、無痛的優勢，常用于經皮給藥、粘膜給藥、體液采樣等，可明顯減輕患者使用注射性藥物和進行某些有創檢查如血糖測定等時引起的疼痛不適，并能有效避免口服藥物肝臟和胃腸道的首過效應。微針在內分泌代謝性疾病中有著較大的應用潛能，現從微針給藥、微針采樣/檢測兩方面對近年來微針在內分泌代謝性疾病中的應用研究進展綜述如下。

1 微針給藥在內分泌代謝性疾病中的應用

微針給藥提供了一種除口服、注射給藥之外新的給藥途徑，可有效避免肝腎和胃腸道的首過效應，減少口服引起的全身不良反應。此外，微針給藥具有微創、無痛、安全的明顯優勢，有助于減輕注射型給藥患者的疼痛不適，提高患者依從性。近年來微針給藥在內分泌代謝性疾病中的應用研究較多，如糖尿病、肥胖、骨質疏松、高尿酸血癥等，其中在糖尿病中應用最多。

1.1 糖尿病糖尿病是最常見的疾病之一，常導致一系列并發癥，對健康造成極大危害，需要長期監測血糖配合口服藥物甚至注射胰島素，增加患者痛苦，降低生活質量，因此微針給藥在糖尿病方面有著極大的優勢。

1.1.1 胰島素微針給藥 胰島素是1 型糖尿病和嚴重2 型糖尿病患者的常用藥，但口服時胰島素易被分解失去生物活性，因此臨床給藥方式多為多次皮下注射和胰島素泵持續皮下注射，然而前者痛感明顯，患者依從性低，后者價格高昂，且攜帶不便。微針給藥是一種可行的新的胰島素給藥技術，目前已經取得了一定的進展。空心微針類型在胰島素微針中應用較多，其給藥最為精準，速度可調節，但針體易斷裂殘留在體內造成損傷，因而研究重點逐漸轉移至可溶性和水凝膠微針。胰島素微針最常用的給藥途徑為經皮給藥，能快速有效地釋放胰島素、降低血糖；也有研究嘗試通過粘膜給藥，Traverso 等[1]用胰島素微針膠囊對大鼠進行胃粘膜給藥，也起到了明顯的降糖作用，這或許能為口服胰島素研發提供新的研究思路；另外還有實驗用胰島素微針口腔貼片進行舌下粘膜給藥[2]，但降糖效果相比腹腔注射并不理想。近年來對胰島素智能微針系統的研究較多，相對于簡單的胰島素微針給藥，它在胰島素調控和精準給藥方面有更多的優勢，并在有效管理血糖的同時減少低血糖反應的發生。目前報道最多的是模仿胰腺細胞功能的葡萄糖響應性“閉環”胰島素遞送系統，響應血糖濃度控制釋放胰島素，利用葡萄糖的酶促反應，導致敏感性材料發生改變，促使裝有胰島素的囊泡解離釋放。研究證明，這種微針能響應葡萄糖濃度快速有效釋放胰島素，并實現長時間的精確葡萄糖控制，同時有效降低發生低血糖的風險[3，4]。另外，有研究進行了新的嘗試，將胰島β細胞移植于微針內，由β細胞根據血糖狀況直接對胰島素的合成、分泌進行調控[5]。除了胰島素釋放微針外，還有學者另外專門設計了響應胰島素的胰高血糖素微針[6，7]，以減少胰島素給藥不當所引起的低血糖反應。近些年國內外很多機構在研究胰島素微針，并取得了一定的成果，但目前尚無產品上市。

1.1.2 二甲雙胍微針給藥 二甲雙胍被多個指南推薦作為2 型糖尿病首選一線治療和聯合用藥的基礎藥物，具有良好的降血糖、降糖化血紅蛋白作用，并且是第一個被證明能預防糖尿病或延緩糖尿病發生的藥物[8]，被廣泛應用于臨床。但二甲雙胍口服有較明確的不良反應，常見胃腸道反應，且二甲雙胍90%通過腎臟代謝，因此限制了部分人群的使用。基于微針技術進行二甲雙胍經皮給藥的可行性值得研究，其能有效減少胃腸道反應發生，擴大二甲雙胍適用范圍。Migdadi 等[9]研究了水凝膠形成微針貼片以持續方式透皮遞送高劑量鹽酸二甲雙胍的可能性，對用微針透皮給藥與口服二甲雙胍兩組大鼠進行隨機對照試驗，在預定時間通過尾靜脈取血樣測定滲透率。結果顯示，使用微針的二甲雙胍透皮生物利用度約為30%，口服生物利用度為50%～60%。該研究證明了微針能成功地透皮遞送鹽酸二甲雙胍，但存在生物利用度不高和載藥量少等不足，需要進一步研究改善。

1.2 肥胖近年來肥胖已成為全球主要健康問題之一，其與糖尿病和心血管疾病的發生有著密切關系，可顯著增加癌癥和死亡的風險，且與預期壽命的大幅降低有關[10]。脂肪過度累積是造成肥胖的主要原因，因此抗肥胖治療主要在于降低脂肪含量和增加能量消耗，此外，環境及遺傳因素在肥胖的發生中也具有一定的作用。飲食和運動控制是抗肥胖治療的基礎，但往往難以維持，常配合藥物治療，但其效率低且大劑量口服容易產生副作用。而微針在抗肥胖治療中有著較大的潛力，它能實現藥物的局部輸送，并有效減少全身性不良反應[11]。與微針進行整合，研究者實現了褐變劑[12]、明膠[13]、咖啡因[14]等藥物的經皮給藥，研究結果均顯示出良好的局部減脂作用。另外，褐變劑微針可誘導白色樣脂肪組織轉變為棕色樣脂肪組織并增加全身能量消耗，明膠微針在降脂的同時還能有效抑制脂肪的生成，咖啡因微針也顯示出了良好的抗肥胖治療活性。結合微針的應用為肥胖患者提供了一種新的安全、有效、無痛的治療方式，值得進一步研究。

1.3 骨質疏松骨質疏松是一種常見的全身骨骼疾病，以骨量減少和骨微觀結構改變為特征，最常發生于絕經后婦女和老年群體。骨質疏松常導致骨折的發生，髖骨骨折是其中最嚴重的并發癥，不僅降低患者的生活質量，甚至導致殘疾和死亡，因此對于具有骨折病史或者骨折高風險的骨質疏松患者應采取一定的干預措施[15]。非藥物治療包括膳食營養、運動、防跌倒等，藥物治療包括使用鈣、維生素D、降鈣素，絕經后骨質疏松雌激素補充治療，雙膦酸鹽、地諾單抗等骨吸收抑制劑，甲狀旁腺激素（PTH）骨形成刺激劑[16]。阿侖膦酸鈉（ALN）屬于雙膦酸鹽，通過抑制破骨細胞活性從而抑制骨吸收，是最常用的抗骨質疏松藥物之一，主要給藥方式為口服，但口服生物利用度低，且偶爾造成粘膜損傷。針對上述問題，Katsumi 等[17]設計并開發了一種自溶性微針陣列，并且為減小皮膚刺激性和最小化藥物損失僅在針尖處載有ALN。在ALN 口服給藥和ALN-MN 用于大鼠后，測得ALN的生物利用度分別為8.3%和96%，此外，ALN-MN 表現出更佳的治療效果，并能有效地防止生長板寬度減小。甲狀旁腺激素為一種促進骨形成和骨量增加的藥物，多為皮下注射制劑。2011年有學者最早報道了一種PTH 涂層微針貼片系統用于治療骨質疏松，結果表明脊柱骨、髖骨礦物質密度增加[18]，但其仍然難以實現有效的透皮傳遞和良好的生物利用度。此后，2018年Naito 等[19]制作并使用PTH 溶解微針進行實驗，結果顯示微針中PTH的儲存穩定性遠高于室溫（15℃～20℃）下保存1個月的PTH 溶液，此外，相比皮下注射，通過微針給藥的大鼠PTH 生物利用度達100%±4%，可有效抑制骨密度降低。微針在骨質疏松中的應用研究相對較少，但結果顯示出了良好的生物利用度和療效，具有進一步研究的價值。

1.4 高尿酸血癥高尿酸血癥在我國的患病率逐年增加，常規的治療方法臨床作用有限，并可能導致嚴重的副作用。Hao 等[20]使用新型降尿酸藥物，制備了尿酸酶和辣根過氧化酶加載CaHPOa 納米花，并將其與可溶性微針結合以實現藥物透皮輸送治療高尿酸血癥，因為在試驗中使用了新型療法，因此不能很好地評價微針系統在其中發揮的具體作用，但不可否認的是，微針的應用為藥物的給藥方式提供了新的選擇。

2 微針采樣/檢測在內分泌代謝性疾病中的應用

間質液是一種新興的血液替代來源，其成分與血漿相似，因此從皮膚間質液捕獲和檢測生物標志物被認作是一種可行的檢測方法，而微針也借助其無痛、微創、易于調節的優勢快速成為提取間質液的理想工具。目前研究方向主要分為兩種：一種是體液采樣體外檢測，多采用空心微針，也有一種快速采樣膨脹性微針，針體進入皮膚迅速膨脹并提取出含有代謝產物（包括葡萄糖、膽固醇等）的間質液，針體脫離皮膚后，對取得的代謝物及時進行處理分析，實現代謝物質的快速檢測；另一種為植入式體內檢測，通過將微針生物傳感器植入皮下，使針體與間質液中的成分接觸，最終通過一定方法直接采集體內代謝產物的信息。目前，更多研究是關于植入式體內檢測，其應用范圍包括葡萄糖、膽固醇、乳酸等代謝物及pH的檢測。

2.1 血糖連續檢測微針采樣/檢測技術在血糖檢測方面應用最為廣泛，主要研究方向為微創血糖連續檢測。目前臨床已有的血糖檢測方法有兩種：一種是生化分析靜脈血，但操作復雜、耗時長，多作為臨床診斷使用；另一種是血糖儀測量指尖血，迅速、精準，但頻繁操作增加患者痛苦和感染風險，且無法實現動態血糖監測。而微創連續血糖檢測技術可以充分發揮其優勢，目前較多的為植入式和透皮式兩類，其中皮下植入式的應用更為廣泛，其技術相對成熟，現已有少數產品面世并逐漸應用于臨 床[21]。類似于血糖儀的檢測原理，微創血糖檢測技術常用葡萄糖的酶促反應測得血糖濃度，另外，將葡萄糖傳感器植入皮下后，固定于針尖的葡萄糖氧化酶與組織液中的葡萄糖不斷產生反應，從而實現血糖連續檢測[22]。但植入式為體內檢測，存在環境干擾及生物兼容性等問題，通過減小傳感器電極間距，有利于提高抗干擾性[23]。另外，有研究使用非酶葡萄糖傳感器，并包裝至更具生物相容性的膜中，結果也顯示出良好的穩定性[24]。微創連續血糖檢測必將成為未來血糖檢測的研究趨勢，但還存在很多問題。該技術通過測定組織液葡萄糖濃度間接獲得血糖濃度，且在應用時受到信號漂移、檢測信號弱等影響，因而無法達到很高的精準度[25]。此外，相比血糖儀，微創連續血糖檢測微針成本更高，患者接受度不高，所以目前尚無法真正進行替代。

2.2 乳酸、pH等檢測目前微針檢測主要應用于血糖檢測，但也有少量文獻報道了其在乳酸、pH 等內分泌代謝性疾病相關指標檢測中的應用。研究表明，微針生物傳感器皮下檢測乳酸具有較高的響應性，且相比在汗液、唾液、眼淚等生物液體中測量乳酸的無創檢測方法，微針傳感器的敏感度明顯更 高[26]。此外，pH 微針可以實現直接、實時的pH 檢測，并有著較好的準確性和穩定性[27]。還有研究者在針體上裝載了不同傳感器以實現間質液中多種成分的同時測定[28]，可用于內分泌代謝性疾病指標的綜合管理。

3 小結

微針技術在內分泌代謝性疾病的防治方面有著很大的潛力，微針給藥提供了一種新的微創、無痛、安全的給藥方式，可極大程度減輕注射給藥給患者帶來的不適，并能有效避免胃腸道反應、肝腎損傷等全身性不良反應的發生；微針采樣/檢測能實現快速、微創的代謝產物檢測，并能達到指標的連續動態檢測，有助于患者及醫生更好地控制病情。然而，盡管目前相關研究很多，但尚無產品上市，從基礎研究到臨床應用仍有一定的距離，還有很多具體的問題需要解決和改善。隨著微針技術迅速發展，研究成果不斷更新，必將為內分泌代謝性疾病的防治帶來新的突破。