雙膦酸鹽相關(guān)性頜骨壞死病因及治療的臨床研究

50 多年前首次發(fā)現(xiàn)雙膦酸鹽類化合物在人體內(nèi)具有藥物活性價(jià)值，后被廣泛用于治療和預(yù)防異位鈣化類疾病以及異常骨吸收性疾病[1]。近20年來，其在乳腺癌、前列腺癌等惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移防治中的應(yīng)用逐漸成為醫(yī)療領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)[2]。但雙膦酸鹽類藥物所引起的多種不良反應(yīng)必須引起醫(yī)務(wù)工作者的高度重視。在口腔頜面外科臨床實(shí)踐中最不易處理的并發(fā)癥就是雙膦酸鹽相關(guān)性頜骨壞死（bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws，BRONJ）。難以愈合的死骨暴露是BRONJ的典型臨床表現(xiàn)，常伴有急性軟組織炎癥及頜骨疼痛等癥狀，對(duì)患者的生存質(zhì)量造成不同程度的影響[3]。由于2010年以來陸續(xù)有多例無雙膦酸鹽用藥史而有其他抗骨吸收藥或抗血管生成藥應(yīng)用史的患者被報(bào)道出現(xiàn)與BRONJ 相同的癥狀，現(xiàn)傾向于將該類疾病統(tǒng)稱為藥物相關(guān)性骨壞死（medication related osteonecrosis of the jaws，MRONJ）。美國(guó)頜面外科醫(yī) 師協(xié)會(huì)（American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons，AAOMS）依據(jù)臨床和病理表現(xiàn)將MRONJ分為0、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ四期。在雙膦酸鹽相關(guān)骨壞死的治療方法上，目前尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，AAOMS 推薦在其早期（0、I 期）保守治療，即應(yīng)用抗生素和漱口水等；在晚期（Ⅱ、Ⅲ期）采用外科手術(shù)等相對(duì)侵襲性的方法[4]。

1 雙膦酸鹽類藥物的發(fā)展

雙膦酸鹽（bisphosphonates）曾被誤稱為二膦酸鹽（diphosphanates），由于兩個(gè)膦酸基上分別聯(lián)結(jié)了復(fù)雜的基團(tuán)，因此它在化學(xué)上與后者并非一個(gè)概念。雙膦酸鹽于1865年由德國(guó)化學(xué)家最先合成，用于紡織、肥料、石化等工業(yè)生產(chǎn)，由于它可以結(jié)合水中的鈣離子，抑制碳酸鈣生成，而被作為硬水軟化劑使用[5]。

20世紀(jì)60年代，人們發(fā)現(xiàn)無機(jī)焦磷酸鹽是人體內(nèi)源性可抑制異位鈣化的主要物質(zhì)，但由于消化道水解酶的存在，口服焦磷酸鹽在吸收前即被破壞。藥學(xué)家研究了多個(gè)不同類別的化學(xué)物質(zhì)以尋找更穩(wěn)定的焦磷酸鹽類似物。在此過程中發(fā)現(xiàn)，雙膦酸鹽在體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中都能防止鈣化發(fā)生，但與焦磷酸鹽不同的是，大鼠口服后也同樣有效，同時(shí)，其與骨內(nèi)礦物質(zhì)具有很高的親和力。進(jìn)一步的研究證實(shí)，雙膦酸鹽可以抑制羥基磷灰石晶體的溶解，并能抑制由破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨吸收[1]。

雙膦酸鹽由此開啟了醫(yī)學(xué)應(yīng)用的歷程。其所治療的第一種疾病為纖維發(fā)育不良性骨化癥（骨化性肌炎）；依替膦酸鹽（etidronate）是用于防治異位鈣化的唯一種類，可以預(yù)防全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后異位骨化的發(fā)生，有助于患者活動(dòng)能力的恢復(fù)[6]。基于該類藥物與骨組織的高親和力，其在進(jìn)行放射性同位素標(biāo)記后還被用作骨骼相關(guān)疾病的顯影劑[7]。不過雙膦酸鹽最令人關(guān)注的用途還是作為骨吸收抑制劑。隨著雙膦酸鹽對(duì)羥基磷灰石晶體溶解抑制作用的發(fā)現(xiàn)，逐漸被用于治療各種以破骨細(xì)胞過度活躍導(dǎo)致骨吸收為特征的疾病，包括Paget 病、腫瘤骨轉(zhuǎn)移、惡性腫瘤高鈣血癥、骨質(zhì)疏松癥等。雙膦酸鹽還被用于脊髓損傷的患者。牙膏中也有此類成分，可以抑制牙石的產(chǎn)生[6]。

雙膦酸鹽可以通過口服或靜脈兩種方式給藥。常用的口服雙膦酸鹽包括：利塞膦酸鹽、阿侖膦酸鹽、替魯膦酸鹽和依替膦酸鹽。口服雙膦酸鹽一般早上空腹以清水服用，用后30～60min 不得進(jìn)食，以免食物中的二價(jià)陽離子阻斷消化道對(duì)藥物的吸 收[8]。常用的靜脈給藥雙膦酸鹽包括：帕米膦酸鹽和唑來膦酸鹽，用藥間隔在1周以上。伊班膦酸鹽和氯膦酸鹽兼有口服和靜脈劑型[9]。由于在體內(nèi)無法代謝，雙膦酸鹽在血漿中的半衰期極短，大約50%的藥物結(jié)合于骨質(zhì)，其余50%幾乎都在腎臟以原型藥的形式迅速排出[8]，長(zhǎng)時(shí)間大劑量靜脈注射后，會(huì)有部分藥物蓄積于肝、脾、肺和腎臟[10]。

2 雙膦酸鹽類藥物的作用機(jī)理

在此過程中，人們對(duì)雙膦酸鹽的分子結(jié)構(gòu)以及生化作用原理進(jìn)行了大量的研究，逐漸了解到雙膦酸鹽與其類似物即天然存在的無機(jī)焦磷酸鹽相比，它的高度穩(wěn)定性是由碳原子取代了連接兩個(gè)膦酸基團(tuán)的氧原子所帶來的。P-C-P 鏈?zhǔn)请p膦酸鹽的特征性結(jié)構(gòu)，它使該分子對(duì)生物降解具有極強(qiáng)的抵抗力，同時(shí)也是雙膦酸鹽不可逆性結(jié)合羥基磷灰石所必需的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。連接在C 原子上的膦酸側(cè)鏈分別被稱為R1 側(cè)鏈和R2 側(cè)鏈。其中R1 側(cè)鏈上羥基或氨基等取代基的變化會(huì)影響骨組織對(duì)雙膦酸鹽的化學(xué)吸附強(qiáng)度。R2 側(cè)鏈上取代基的變化會(huì)使藥物抗骨吸收的能力呈現(xiàn)出多個(gè)數(shù)量級(jí)的差別[11]。目前，世界范圍內(nèi)處在臨床應(yīng)用中的雙膦酸鹽大約有11 種[1]，每種藥物在起效和作用時(shí)間、對(duì)骨質(zhì)新陳代謝的影響以及在骨皮質(zhì)和骨松質(zhì)中的攝取比例等方面都有不同的特點(diǎn)。常見的不同類型雙膦酸鹽對(duì)骨的親和力從大到小依次為唑來膦酸鹽（zoledronate）、阿侖膦酸鹽（alendronate）、伊班膦酸鹽（ibandronate）、利塞膦酸鹽（risedronate）、依替膦酸鹽（etidronate）和氯膦酸鹽（clodronate）[12]。該類藥物骨親和力的大小直接決定了停藥后對(duì)骨吸收抑制作用的時(shí)間。使用利塞膦酸鹽治療3～7年的患者，骨吸收替代在停藥后1年內(nèi)恢復(fù)到治療前水平[13]。而作用時(shí)間最長(zhǎng)者在骨基質(zhì)中的藥物半衰期可長(zhǎng)達(dá)11年[14]。

雙膦酸鹽類化合物的藥理作用來源于它們對(duì)破骨細(xì)胞活性的抑制。在生理狀態(tài)下，破骨細(xì)胞受到甲狀旁腺激素的影響，與骨面接觸的細(xì)胞膜呈皺褶樣改變，進(jìn)而分泌鹽酸使骨質(zhì)脫礦[15]。當(dāng)雙膦酸鹽被攝取之后，經(jīng)過一系列細(xì)胞生物學(xué)反應(yīng)，破骨細(xì)胞與骨基質(zhì)界面上正常的細(xì)胞膜皺褶消失、退縮，繼而發(fā)生細(xì)胞凋亡。

根據(jù)分子鏈中氮原子的存在與否，該類藥物被分為含氮雙膦酸鹽和非含氮雙膦酸鹽[14]，兩類雙膦酸鹽藥物的微觀作用機(jī)制有所不同。含氮雙膦酸鹽抑制了法尼酰焦磷酸合成酶（farnesyl pyrophosphate synthase），阻斷3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A的還原酶途徑，進(jìn)而干擾異戊烯化的過程，阻礙GTP 結(jié)合蛋白在破骨細(xì)胞膜上的錨定，最終降低破骨細(xì)胞的功能活性，加速其凋亡（程序性細(xì)胞死亡）。該作用強(qiáng)弱順序依次為：唑來膦酸鹽＞利塞膦酸鹽＞伊班膦酸鹽＞阿侖磷酸鹽[16]。不含氮的雙膦酸鹽有：依替膦酸鹽、氯膦酸鹽（clodronate）和替魯膦酸鹽。非含氮雙膦酸鹽在破骨細(xì)胞中被代謝成化合物，取代三磷酸腺苷（ATP）的末端焦磷酸結(jié)構(gòu)，形成一種非功能分子，在細(xì)胞能量代謝中與ATP 競(jìng)爭(zhēng)，使能量傳遞中斷，細(xì)胞器的正常生理功能無法進(jìn)行，進(jìn)而引發(fā)細(xì)胞凋亡[17]。

3 雙膦酸鹽相關(guān)性頜骨壞死的發(fā)生機(jī)制

在遵循說明書使用的情況下，大多數(shù)患者對(duì)雙膦酸鹽藥物有很好的耐受性[2]，但是它可能帶來的多種副作用必須向患者充分說明。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，口服制劑使用后可能會(huì)出現(xiàn)食管-胃刺激癥狀，首次經(jīng)靜脈注射或大劑量口服藥物后大約40%的患者會(huì)出現(xiàn)流感樣癥狀，伴有發(fā)熱、寒戰(zhàn)、肌肉痛和關(guān)節(jié)痛，這些癥狀一般在3 天內(nèi)消退。比較嚴(yán)重的并發(fā)癥主要是股骨轉(zhuǎn)子下骨折和頜骨壞死[18]。對(duì)頜面外科醫(yī)師來說，雙膦酸鹽相關(guān)性頜骨壞死的處理是一個(gè)相對(duì)棘手的問題，它的發(fā)生機(jī)制尚不十分明確，但我們可以從以下幾個(gè)方面進(jìn)行初步的推測(cè)。

如上所述，由于破骨細(xì)胞功能下降，老化的骨基質(zhì)無法被清除，新的骨質(zhì)也無從分泌[19]。受累骨骼內(nèi)的滋養(yǎng)血管所在的骨管腔同樣由于沉積物無法被清除，逐漸變細(xì)甚至閉鎖，導(dǎo)致血供不足。此外根據(jù)相關(guān)研究，極低濃度的雙膦酸鹽對(duì)成骨細(xì)胞/骨細(xì)胞有促進(jìn)分化及生長(zhǎng)的作用，但是隨著濃度的升高，轉(zhuǎn)而對(duì)成骨細(xì)胞/骨細(xì)胞產(chǎn)生抑制作 用[20]。再由于局部創(chuàng)傷、感染等因素，骨壞死的發(fā)生在所難免。

Marx[21]第一次提出雙膦酸鹽相關(guān)性頜骨壞死，并描述了36例與靜脈注射雙膦酸鹽有關(guān)的病例。對(duì)于有雙膦酸鹽用藥史的患者，不同的研究報(bào)道其頜骨壞死的發(fā)生率為0.8%～12%。相對(duì)而言，靜脈注射的雙膦酸鹽較口服者副作用發(fā)生率更高[3]。含氮雙膦酸鹽較非含氮者毒性更大[19]。然而，患者和醫(yī)生對(duì)所用藥物并沒有多少選擇權(quán)。如前所述，不同的藥物有不同的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，在骨結(jié)合力和抗骨吸收能力方面存在較大差異，因而在適應(yīng)證方面有著較顯著的區(qū)別。副作用較低的口服雙膦酸鹽多用于骨質(zhì)疏松等疾病，對(duì)于病情更嚴(yán)重的惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者，往往只能使用靜脈注射的含氮雙膦酸鹽。例如相關(guān)專家共識(shí)指出，唑來膦酸特別適用于前列腺癌引起的內(nèi)分泌抵抗型轉(zhuǎn)移性骨病患者以及其他僅在骨骼存在轉(zhuǎn)移灶的腫瘤患者，如多發(fā)性骨髓瘤和乳腺癌骨轉(zhuǎn)移等，治療應(yīng)該自獲得放射學(xué)診斷證據(jù)時(shí)就開始[2]。

骨壞死僅發(fā)生于頜骨的原因并不完全清楚，目前考慮主要與頜骨的高重塑率有關(guān)[22]。咀嚼運(yùn)動(dòng)對(duì)人類上下頜骨造成了遠(yuǎn)大于其他部位骨骼的高強(qiáng)度、高頻次應(yīng)力刺激，為了適應(yīng)這種功能狀態(tài)，及時(shí)清除掉發(fā)生應(yīng)力疲勞的陳舊骨基質(zhì)，同時(shí)為了在力學(xué)上優(yōu)化對(duì)牙齒的支持，頜骨在人的一生中持續(xù)處于高度活躍的重塑改建之中。據(jù)報(bào)道，牙槽嵴重塑率為脛骨的10 倍。與陳舊骨質(zhì)結(jié)合的雙膦酸鹽無法隨著骨質(zhì)的吸收而被排出，新生成的骨質(zhì)還在源源不斷地結(jié)合新攝入的藥物，在此過程中，頜骨蓄積了更多的雙膦酸鹽。除此之外，頜骨反復(fù)受到咀嚼的創(chuàng)傷，暴露在口腔環(huán)境和共生微生物中的機(jī)會(huì)更大，這些都是頜骨而非長(zhǎng)骨易發(fā)生BRONJ的可能原因[23]。

4 雙膦酸鹽相關(guān)性頜骨壞死的臨床特點(diǎn)和治療方法

雙膦酸鹽相關(guān)性頜骨壞死在不同的階段有不同的臨床表現(xiàn)，目前在國(guó)內(nèi)對(duì)其診斷、分期、治療原則尚無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。美國(guó)口腔頜面外科醫(yī)生協(xié)會(huì)“關(guān)于雙膦酸鹽相關(guān)性頜骨壞死的立場(chǎng)文件”（position paper on bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws）獲得了世界各國(guó)臨床醫(yī)師最為廣泛的引用和參考。需要說明的是，除了雙膦酸鹽外，近年來還有一些應(yīng)用抗血管生成藥等其他藥品后，出現(xiàn)相同臨床表現(xiàn)的病例，因此在該文件2014年更新的版本中，引入了藥物相關(guān)性頜骨壞死的概念，BRONJ 是MRONJ 主體范疇。綜合文獻(xiàn)報(bào)道，對(duì)于有雙膦酸鹽治療史的患者，BRONJ 可以無誘因自然發(fā)生[24]，但更多的是發(fā)生于拔牙等口腔外科操作后[25]。其風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估主要考慮這幾種因素：藥物相關(guān)因素、局部因素和人口學(xué)因素、系統(tǒng)性因素、遺傳因素和預(yù)防因素，其中藥物因素既包括前述雙膦酸鹽用藥種類和用藥時(shí)間，也包括類固醇激素和化療藥物的應(yīng)用，被認(rèn)為高風(fēng)險(xiǎn)因素[3]。 Ramaglia 等[26]系統(tǒng)性回顧得出，與該疾病發(fā)生有關(guān)的潛在原因有拔牙（47.6%）、不良修復(fù)體損傷（21.4%）、牙周病（10.6%）、種植體植入（2.8%）和其他（6.2%），自發(fā)性病例（無任何可疑因素）占7.6%，原因不明（有多重可疑因素難以甄別）占3.8%。

同時(shí)符合以下3個(gè)條件，BRONJ的診斷可考慮成立：①目前或以前曾使用雙膦酸鹽治療；②頜面部骨暴露持續(xù)超過8周；③無頜骨放射治療史[3]。醫(yī)師在做出診斷前需要充分排除牙槽骨骨髓炎、牙周炎、上頜竇炎、顳下頜關(guān)節(jié)紊亂等[23]。在這個(gè)立場(chǎng)文件中，BRONJ 被分為4 期：0 期，X 線片上有非特異性的相關(guān)改變，同時(shí)有局部疼痛而無骨暴露，曾有BRONJ 病史的患者也自動(dòng)歸為此期；Ⅰ期，有死骨暴露于口腔，或者有可探及死骨的瘺口超過8周，患者無明顯的自覺癥狀，也無臨床感染證據(jù)；Ⅱ期，有死骨暴露于口腔，或者有可探及死骨的瘺口超過8周，患者有疼痛以及臨床感染的證據(jù)；Ⅲ期，有死骨暴露于口腔，或者有可探及死骨的瘺口超過8周，患者有疼痛及臨床感染的證據(jù)，并伴有以下至少1 種情況者：骨壞死或骨溶解超出牙槽突的范圍，到達(dá)下頜升支或下頜下緣、上頜竇、顴弓，發(fā)生病理性骨折，出現(xiàn)口外皮膚瘺、口腔上頜竇瘺、口鼻瘺[3]。當(dāng)前臨床上所見的病例，大多在粘膜破損，出現(xiàn)暴露的死骨后就醫(yī)，也就是BRONJ 第Ⅱ期階段最為常見。

BRONJ的治療仍難以達(dá)成一致，目前還無有效的治療方法，中斷雙膦酸鹽治療似乎沒有好處，因?yàn)樗幬镌诠腔|(zhì)中積累處在較高水平，其發(fā)揮作用的時(shí)間遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過實(shí)際用藥時(shí)間[23]：阿侖膦酸鹽在停藥5年后仍有明顯藥理作用，而唑來膦酸一次給藥12個(gè)月后仍持續(xù)減少骨質(zhì)的更 新[27]。而且停止雙膦酸鹽治療可能存在嚴(yán)重的后果，如骨轉(zhuǎn)移、多發(fā)性骨髓瘤加重或出現(xiàn)腫瘤相關(guān)的高鈣血癥[23]。

一般來說，所有與BRONJ 治療有關(guān)的指南都建議首選非手術(shù)治療方法，包括多種藥物治療。當(dāng)然，于雙膦酸鹽用藥前采取預(yù)防措施也是減少BRONJ 發(fā)生的有效手段。我們建議腫瘤科醫(yī)生在開始藥物治療前，常規(guī)將患者轉(zhuǎn)診到口腔科，以便消除口腔內(nèi)存在的病損隱患，如拔除無法修復(fù)或者牙周炎無法治愈的患牙等[22]，且雙膦酸鹽藥物治療需要在創(chuàng)口處黏膜上皮愈合后才能開始[24]，醫(yī)生應(yīng)充分權(quán)衡治療時(shí)機(jī)，既不能倉(cāng)促用藥，增加BRONJ發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，也不能過度拖延，使腫瘤骨轉(zhuǎn)移等情況發(fā)生或加重。

與前述分期相對(duì)應(yīng)，AAOMS 也在治療方法的選擇上提出了有針對(duì)性的建議，即在初期階段（0 期和Ⅰ期）應(yīng)采用保守方法，而晚期階段（Ⅱ期和Ⅲ期）則應(yīng)選擇更具侵襲性的綜合方案[4]。Ramaglia 等[26]根據(jù)Meta 分析得出了對(duì)BRONJ的相關(guān)治療建議，即先通過抗菌藥物進(jìn)行充分的保守治療，目的主要在于控制疼痛，限制繼發(fā)感染和外露骨的延伸和維持功能，并可在后續(xù)外科治療中避免造成更大的清創(chuàng)范圍。Marx[21]推薦使用15ml 0.12%氯己定含漱，每日3次。為控制繼發(fā)性感染的疼痛，可使用青霉素V 鉀500mg 口服，每日4次。如果患者對(duì)青霉素過敏，可選擇多西環(huán)素100mg，左氧氟沙星500mg，每日1次，阿奇霉素500mg，每日1次。上述抗菌藥物對(duì)某些患者可能作用并不明顯，對(duì)此可每日3次添加甲硝唑500mg，連續(xù)10 天即可明顯改善繼發(fā)感染癥狀[23]。根據(jù)AAOMS的“立場(chǎng)文件”，外科手術(shù)仍作為后續(xù)重要的治療手段，以期獲得更徹底的治療效果，可以采用從單純清創(chuàng)到節(jié)段切除的方案，必要時(shí)用游離/帶蒂皮瓣重建，最終實(shí)現(xiàn)徹底清除死骨，粘膜完整愈合以及疼痛、感染等癥狀消失的治療目的，這也正是BRONJ 治療成功的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)[26]。

由于含有的濃縮生長(zhǎng)因子（CGF）對(duì)軟組織愈合有較為肯定的效果，以血小板為基礎(chǔ)的佐劑（l-PRP、l-PRF、PRGF 等）已被提出用于改善手術(shù)結(jié)果，雖然目前還沒有隨機(jī)病例對(duì)照研究證明其在BRONJ 治療中的有效性，但Bocanegra-Pèrez 等[28]的一些小樣本和無對(duì)照研究報(bào)道了良好的結(jié)果，對(duì)Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期的有效率分別為100%、85%、16.6%。雙膦酸鹽除了可以造成破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞的活性下降之外，還可通過降低血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的釋放，抑制粘膜軟組織內(nèi)血管的新生以及內(nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng)[12]，患者手術(shù)切口的愈合能力和抗感染能力因此降低。臨床上手術(shù)醫(yī)師可在術(shù)中徹底清除死骨的前提下，在骨創(chuàng)面及粘骨膜之間放置CGF 膜，并通過橫行切開軟組織瓣基部骨膜等方法進(jìn)行充分的張力松解，以促進(jìn)切口的愈合。

近年來，國(guó)內(nèi)學(xué)者在BRONJ的防治方面也開展了一系列有意義的基礎(chǔ)研究。劉濟(jì)遠(yuǎn)等[29]首先經(jīng)腹腔對(duì)大鼠注射唑來膦酸，通過拔牙的方法構(gòu)建了BRONJ的動(dòng)物模型，隨后將載BMP-2的電紡纖維膜放置于拔牙創(chuàng)面，發(fā)現(xiàn)此法可以加強(qiáng)頜骨的修復(fù)重建能力，同時(shí)促進(jìn)了周圍黏膜的恢復(fù)，并可對(duì)拔牙后BRONJ的發(fā)生起到有效的預(yù)防作用。

綜上所述，雙膦酸鹽相關(guān)性頜骨壞死的發(fā)病機(jī)理、預(yù)防和治療方法仍缺乏廣泛的共識(shí)，尚待我們進(jìn)行更深入的研究和探索。對(duì)當(dāng)前的臨床醫(yī)師來說，做好用藥前的口腔科檢查，處理既有病灶和隱患問題，進(jìn)行準(zhǔn)確的臨床分期，并根據(jù)分期做好包括抗菌藥物和手術(shù)在內(nèi)的綜合性治療設(shè)計(jì)，是提高BRONJ 臨床治愈率的有效手段。