腦深部電刺激術治療運動障礙性疾病現狀與展望

牛朝詩 熊赤

腦深部電刺激術（DBS）通過電刺激腦內特定區域，調控異常神經環路，達到改善臨床癥狀的療效，屬于神經調控療法。腦深部電刺激術成功應用于運動障礙性疾病的治療主要得益于以下三方面：（1）運動障礙性疾病的外科治療在20 世紀自皮質切除發展至神經核團定向毀損。（2）20 世紀80 年代以后基于動物實驗和電生理學研究發展出神經環路機制，推測并驗證了丘腦底核（STN）是帕金森病的有效靶核團。（3）Benabid 等［1］于1987 年意外發現高頻電刺激丘腦可以非破壞性抑制帕金森病患者震顫癥狀，隨后研發出可植入的神經刺激系統并逐漸擴展其適應證。

一、腦深部電刺激術治療帕金森病

帕金森病是臨床常見的神經變性病，也是腦深部電刺激術最常用且研究最深入的適應證，美國食品與藥品管理局（FDA）1997 年批準其用于帕金森病震顫的治療。多項高質量的隨機對照試驗（RCT）顯示，與單純藥物治療相比，藥物聯合腦深部電刺激術的患者短期和長期預后更佳，尤其是運動癥狀改善、藥物“關”期縮短、異動癥減少，生活質量顯著提高［2?4］。然而關于腦深部電刺激術對帕金森病非運動癥狀療效的研究較少。國際運動障礙學會（MDS）非運動癥狀研究小組對丘腦底核腦深部電刺激術（STN?DBS）治療帕金森病非運動癥狀療效進行為期2 年的隨訪觀察發現，STN?DBS 可以有效改善多種非運動癥狀，如睡眠障礙、尿失禁、出汗、嗅覺障 礙 等［5］；同時對疼痛［6］和胃腸道癥狀［7］也有效。腦深部電刺激術刺激丘腦底核腹內前側非運動亞區可以改善帕金森病非運動癥狀［8］。

目前，腦深部電刺激術治療帕金森病的研究方向主要集中于以下三方面：（1）刺激靶點的選擇。目前關于STN?DBS 或蒼白球內側部腦深部電刺激術（GPi?DBS）的療效孰優孰劣，尚未達成共識。2001 年，N Engl J Med 發表多中心、前瞻性、雙盲交叉試驗結果，證實STN?DBS 和GPi?DBS 均可有效改善帕金森病運動癥狀，且STN?DBS 對運動癥狀的改善率高于、藥物“開”期時間長于GPi?DBS［9］，此后，丘腦底核成為首選靶核團。后續開展的兩項大規模隨機對照試驗對STN?DBS 與GPi?DBS 療效和安全性進行對比分析，荷蘭丘腦底核和蒼白球刺激（NSTAP）研究顯示，二者在改善患者生活功能、認知行為和情緒，以及不良事件發生率方面無顯著差異，但STN?DBS 對運動癥狀的改善率和左旋多巴等效劑量（LED）減少率均高于GPi?DBS，而GPi?DBS 對異動癥的改善率高于STN?DBS［10］；另一項研究則顯示，二者在運動癥狀改善方面均無顯著差異，但是STN?DBS 可加重認知功能障礙和抑郁情緒且不良事件發生率增加［11］。因此，腦深部電刺激術靶核團的選擇仍存爭議，臨床需綜合多種因素進行選擇。（2）目前開展的腦深部電刺激術無法有效改善臨床癥狀。步態障礙是中晚期帕金森病患者的常見癥狀，也是影響生活自理能力的重要因素，但無論是STN?DBS 還是GPi?DBS 恒頻刺激，均不能明確改善步態障礙［12］。腳橋核腦深部電刺激術（PPN?DBS）治療帕金森病步態障礙可能有效［13］，變頻刺激也可能改善步態障礙［12］，綜合二者認為PPN?DBS 聯合變頻刺激對帕金森病中軸系統癥狀有效，但尚缺乏多中心大樣本臨床研究的驗證。（3）手術時機的選擇。2002 年，FDA 批準腦深部電刺激術用于藥物療效欠佳的中晚期帕金森病的治療，患者術后雖較術前運動能力和生活質量顯著改善，但生活質量仍較差，藥物“關”期時多喪失工作能力和社交功能。EARLYSTIM 試驗以帕金森病伴早期（<4 年）運動并發癥患者為研究對象，探討STN?DBS 治療早期帕金森病的風險?獲益比，結果顯示，與單純藥物治療相比，藥物聯合STN?DBS 患者獲益更顯著［14］。基于該項研究，FDA 于2016 年批準腦深部電刺激術用于早期（病程>4 年且近期出現運動并發癥）帕金森病的治療。因此，應以患者為中心進行適應證選擇，將其社會屬性納入手術指征之一，對于青年患者可考慮早期手術以滿足工作和社交需求。

二、腦深部電刺激術治療肌張力障礙

肌張力障礙是位列帕金森病和特發性震顫（ET）后的第3 位運動障礙性疾病，核心特征為肌肉不自主間歇性或持續性收縮導致的異常重復運動和（或）姿勢異常，具有扭曲樣、模式化特點，可并發震顫；隨意動作可誘發或加重不自主動作和姿勢異常，伴“溢出”肌肉的激活［15］。肌張力障礙的臨床異質性較強，2013 年以前主要根據患者年齡、癥狀分布、病因進行分型分類；之后MDS 從臨床特征和病因兩個維度重新梳理分類，臨床特征主要包括發病年齡、癥狀分布、時間模式和變異性、伴隨癥狀，病因主要包括病理性、遺傳性或獲得性、特發性［16］。嚴重的肌張力障礙患者對藥物和肉毒毒素療效均欠佳，腦深部電刺激術是最后唯一的選擇，但現有證據表明，僅部分患者治療反應良好。術前準確預測療效是確保患者獲益的前提，應注意以下幾方面。（1）病例選擇：Volkmann 等［17］采用GPi?DBS 治療原發性全身型或節段型肌張力障礙，以及難治性痙攣性斜頸［18］，療效確切且安全性良好，為臨床提供Ⅰ類證據。此外，GPi?DBS 治療藥物遲發性肌張力障礙［19］、非DYT1 基因型原發性全身型肌張力障礙、Meige 綜合征等也有較好療效。其他獲得性肌張力障礙如腦組織鐵沉積神經變性病（NBIA）、神經棘紅細胞增多癥（NA），GPi?DBS 對癥狀的改善率<30%，目前尚缺乏高質量的隨機對照試驗，故臨床應用時應慎重。而伴隨其他神經系統癥狀（如共濟失調）的復雜型或復合型肌張力障礙通常無明顯獲益，不建議行腦深部電刺激術，除非以肌張力障礙為主要癥狀且亟待姑息性治療如嚴重腦癱方考慮腦深部電刺激術。（2）蒼白球內側部刺激部位：蒼白球內側部體積較大，但不同區域療效不同，定位難度大于丘腦底核，因此，精準定位蒼白球內側部有效區和功能區極其重要。一項晚近多中心臨床研究顯示，組織激活區域（VTA）體積和位置是肌張力障礙腦深部電刺激術療效的重要影響因素，組織激活區域體積越大、越覆蓋蒼白球內側部腹后側和相鄰腹側白質纖維束，療效越佳［20］。（3）靶核團的選擇：蒼白球內側部是肌張力障礙腦深部電刺激術的首選刺激核團。有醫療中心嘗試采用STN?DBS 治療原發性全身型或節段型肌張力障礙［21］、Meige 綜合征和痙攣性斜頸，短期療效較好，目前尚缺乏對長期療效的評價。

三、腦深部電刺激術治療震顫

腦深部電刺激術問世以前，神經核團毀損術是致殘性震顫的首選治療方法，靶核團為丘腦腹中間核（Vim）且療效顯著，但是雙側丘腦毀損術可造成嚴重的構音障礙、共濟失調等永久性不良事件。1987 年，Benabid 等［1］率先采用丘腦腹中間核腦深部電刺激術（Vim?DBS）治療震顫，發現其抑制震顫的效果與丘腦腹中間核毀損術相近，但永久性不良事件發生率和程度顯著降低。此后，腦深部電刺激術迅速替代毀損術成為震顫的首選治療方法。既往認為Vim?DBS 對特發性震顫長期有效，但2019 年的一項長達10 年的隨訪研究顯示，Vim?DBS 療效與術后時間呈負相關，且震顫惡化在電刺激“開”期更顯著，表明特發性震顫患者對電刺激逐漸耐受［22］，這種延遲性療效減退的發生率高達25%［23］。雙側腦深部電刺激術改善頭部或者軀干震顫的療效優于單側腦深部電刺激術，但雙側Vim?DBS 可能導致進行性共濟失調，考慮與刺激電流擴散傳導、激活小腦結節有關［24］；而丘腦底區后部腦深部電刺激術（PSA?DBS）可以在術中避開小腦結節，可能是更好的靶核團［24］，尚待進一步研究。對于其他類型震顫，腦深部電刺激術通常有效，通過調控相關神經環路，尤其是小腦?丘腦?運動皮質神經網絡以抑制震 顫［25］。Vim?DBS 或PSA?DBS 對 神 經 性 震 顫、Holmes 震顫均有效，對嚴重的原發性直立性震顫也部分有效。但是對于伴有其他嚴重神經系統體征的震顫綜合征如小腦性震顫，腦深部電刺激術雖可改善震顫癥狀，但無法改善共濟失調，亦無法恢復運動功能，故臨床應用時應謹慎。

四、腦深部電刺激術治療其他運動障礙性疾病

抽動穢語綜合征（TS）是兒童期發病的神經系統疾病，以動作性抽動、發聲性抽動為主要臨床癥狀，多伴有精神行為異常如情緒障礙、強迫癥和破壞性行為。Zhang 等［26］采用GPi?DBS 治療13 例難治性抽動穢語綜合征患者，隨訪>3 年，耶魯綜合抽動嚴重程度量表（YGTSS）平均改善率> 50% 。Martinez?Ramirez 等［27］認 為，丘腦 中央中核?束旁 核復合體腦深部電刺激術（CM?PF?DBS）和GPi?DBS 可以改善抽動穢語綜合征的動作性和發聲性抽動癥狀，但總體不良事件發生率較高，主要為電刺激引起的構音障礙和感覺異常。腦深部電刺激術還可以改善抽動穢語綜合征患者的精神癥狀，蒼白球前側部腦深部電刺激術后4 年仍有75%的患者YGTSS評分降低，其平均改善率達69.5%，而術前存在自殘行為的患者術后動作性和發聲性抽動癥狀完全消失［28］。腦深部電刺激術治療抽動穢語綜合征具有良好的應用前景，但是目前尚缺乏高質量的隨機對照試驗，而且腦深部電刺激術治療團隊需吸納精神科醫師以系統評價患者精神癥狀。

亨廷頓病（HD）是常染色體顯性遺傳性錐體外系疾病，表現為進展性認知功能障礙、運動障礙和精神癥狀，舞蹈樣動作是特征性運動癥狀。2018 年的一項前瞻性臨床研究納入6 例重度亨廷頓病患者，GPi?DBS 治療后隨訪1 年，結果顯示，舞蹈病評分顯著降低，但統一亨廷頓病評價量表（UHDRS）總評分并未顯著降低，表明腦深部電刺激術雖可減輕舞蹈樣動作，但對認知功能障礙和精神癥狀并無明顯改善作用，故臨床應謹慎選擇亨廷頓病患者作為腦深部電刺激術的適應證［29］。

五、腦深部電刺激術設備及技術進展

腦深部電刺激術應用于臨床后，早期設備和技術更新較慢，然而近年來有了快速進展，主要包括可充電式脈沖發生器（IPG），可減輕患者經濟負擔、縮短更換頻次；恒流模式可提高電刺激穩定性［30］，但無法多極刺激限制其臨床應用；交叉電脈沖在擴大刺激范圍的同時可避免過度刺激某些區域導致的不良事件。2016 年，國產脈沖發生器研發出變頻刺激范式以規避恒流高頻刺激可能產生的中軸系統癥狀，以及步態和平衡障礙。2020 年，FDA 批準通過美國Medtronic 公司研發的新型脈沖發生器（PerceptTMPC），可實現自感知和反饋性參數調控以及閉環刺激，應用于帕金森病時病理性β振蕩是其感知的生理學標志物［31］，而后者被認為與帕金森病運動癥狀相關。閉環刺激可避免過度刺激而減輕刺激相關不良事件、降低電耗和程控醫師工作量，是近年腦深部電刺激術設備的重大進展。其后續發展方向為方向性電極的研發、個性化電極的制定、可視化程控以改善術后患者管理、高場強MRI兼容設備的研發等，以進一步推動腦深部電刺激術的臨床應用。

腦深部電刺激術問世業已30 余年，推動了運動障礙性疾病外科治療的飛速發展，但在取得一系列臨床效果的同時，也面臨著許多亟待解決的難題，包括病例選擇、刺激靶點選擇和術后管理；同時腦深部電刺激術也為神經環路的研究提供了重要工具，使得功能神經外科醫師可以兼顧腦深部電刺激術的應用及運動障礙性疾病的發病機制研究，進一步推動該療法在運動障礙性疾病中的臨床應用。

利益沖突無