鼻源性顱內真菌感染臨床分析

李永 張天明 邱鍔 張家亮 趙景武 劉浩成 徐勇 孫博文 劉紅剛 康軍

顱內真菌感染系各種致病性真菌侵入顱內引起的特異性感染，臨床較為少見。來自鼻?鼻竇的真菌感染侵犯前顱底或中顱底并蔓延至顱內，形成真菌性腦膜炎、真菌性肉芽腫（IFG）或真菌性腦膿腫等是感染的主要途徑之一［1?4］。近年隨著抗生素、激素和免疫抑制劑的應用，糖尿病及惡性腫瘤放化療病例日益增多，使侵襲性真菌性鼻?鼻竇炎和與此相關 的 顱 內 真 菌 感 染 發 病 率 呈 明 顯 上 升 趨 勢［1?2，5?7］。由于顱內真菌感染的臨床和影像學表現缺乏特異性，使其誤診 率 和 病死率較高［1，5，8?9］，本文對首都醫科大學附屬北京同仁醫院神經外科近10 年來診斷并治療的15 例鼻?鼻竇來源顱內真菌感染患者的臨床資料進行回顧，并通過對其臨床表現、影像學特點和手術治療情況總結，以為提高該病的診斷與治療水平提供參考。

臨床資料

一、病例選擇

1.納入與排除標準 （1）經手術獲得的顱內炎性病灶、腦組織或腦脊液真菌菌絲或真菌培養呈陽性［5］。（2）影像學檢查或術中證實病變累及前顱底或中顱底并與鼻竇和鼻腔相通。（3）影像學檢查或手術證實真菌性鼻竇炎侵犯顱內或伴顱內真菌感染。（4）排除開放性顱腦創傷、開顱手術等引起的顱內真菌感染，以及耳源性、血源性或隱源性顱內真菌感染。

2.一般資料 選擇2004 年11 月至2019 年7 月在我院神經外科住院治療的鼻?鼻竇來源顱內真菌感染患者共15 例，男性11 例，女性4 例；年齡27~67 歲，平均（49.31±10.42）歲；病程2 周至6 個月，中位病程為3.21（1.50，5.00）個月。既往罹患高血壓5 例、糖尿病2 例、肺結核1 例、肺癌化療1 例、服用潑尼松3 月余1 例，余5 例無基礎疾病。

二、臨床特點

1.癥狀與體征 本組15 例患者入院診斷分別為：顱?眶溝通惡性腫瘤8 例（腺樣囊性癌1 例、轉移癌1 例、鱗癌2 例、內翻性乳頭狀瘤惡變1 例、鼻咽癌1 例，未定性2 例），炎性假瘤2 例、腦膿腫2 例、放射性腦壞死1 例、化膿性腦膜炎2 例。主要表現為頭痛（8 例）、單眼視力下降（7 例，3 例無光感、2 例視力<0.1、2 例視力為0.5 和0.4）、上瞼下垂和眼動障礙（5 例）、體重下降（>10 kg，2 例），頭皮破潰或精神癥狀（各1 例）；彌漫性真菌性腦膜炎患者可伴有高熱昏迷（2 例）。發病原因與鼻?鼻竇手術（9 例）或真菌性鼻竇炎（2/9 例）、顱底惡性腫瘤［如鱗癌（1/3 例）或鼻咽癌（1/3 例）］放療史（3 例），以及前顱底骨折（車禍傷）伴腦脊液漏（1 例）有關（表1）。

2.影像學表現 （1）CT：鼻竇病變分別位于蝶竇（6 例）、篩竇（4 例）、額竇（2 例），以及多組副鼻竇（3 例），受累竇腔呈實性變，其內填充軟組織，鄰近顱底骨質破壞，可見骨質缺損如視柱骨質吸收（圖1）、圓孔周圍骨質破壞（圖2，3 例），或伴骨質缺損斷端及鄰近骨質增生硬化（3 例）。（2）MRI：1 例患者因病情嚴重未行MRI 檢查，其余14 例患者均行MRI 平掃和增強掃描。顱內病灶主體分別位于前顱底?額葉（4 例）、中顱底?顳葉（4 例）、眶尖?海綿竇（6 例），增強后病灶均明顯強化，其中4 例可見膿腫形成，膿壁呈不規則環形強化，周圍腦組織明顯水腫（圖2）；6 例結節狀病灶中心呈T1WI 偏低信號；5 例病灶周圍腦組織呈絮狀強化；2 例病灶內呈多發微小囊性改變（圖3，表1）。

三、治療與轉歸

1.顱內病灶外科手術 本組15 例患者中有8 例采取經顱入路手術（眉弓切口2 例、冠狀切口6 例）、4 例經鼻內鏡手術、2 例經顱入路聯合經鼻內鏡手術（圖3a，3b），余1 例外傷致前顱底骨折后真菌感染患者行腰大池引流術。其中，3 例全切除前顱底病變（真菌性肉芽腫2 例、真菌性腦膿腫1 例），7 例近全切除（真菌性肉芽腫5 例、真菌性腦膿腫2 例），4 例部分切除（真菌性肉芽腫2 例、真菌性腦膿腫1 例、彌漫性真菌性腦膜炎1 例）。術中可見腦實質內膿腫形成，膿液黏稠、呈黃白色，膿壁灰黃、質地偏軟（4 例）；顱底肉芽腫質地較韌，伴顱底骨質明顯吸收、破壞（9 例），病灶內多發微小膿腫（4/9 例）。8 例術中行冰凍組織病理檢查，5 例可見真菌菌絲；4 例術中送檢膿液培養，2 例培養陽性（曲霉菌、白色假絲酵母菌）。根據術后組織病理檢查和真菌培養結果，分別診斷為顱內真菌性肉芽腫（9 例）、真菌性腦膿腫（4 例）和彌漫性真菌性腦膜炎（2 例，表2）。

表1 15 例顱內真菌感染患者臨床及影像學資料Table 1. Clinical and imaging data of 15 patients with intracranial fungal infection

圖1 眶尖?海綿竇真菌性肉芽腫患者，女性，48 歲，既往體健。鼻竇影像學檢查所見 1a 術前冠狀位CT 顯示，左側蝶竇外側壁和視柱骨質吸收（箭頭所示） 1b 橫斷面增強T1WI 顯示病灶明顯強化，累及海綿竇（箭頭所示） 圖2 中顱底真菌性腦膿腫患者，女性，48 歲，糖尿病病史2 年。鼻竇影像學檢查所見 2a 術前冠狀位CT 顯示，病變侵犯右側中顱底和圓孔周圍骨質（箭頭所示） 2b 冠狀位增強T1WI 顯示蝶竇病灶，右側顳葉膿腫形成，呈不均勻環形強化，周圍腦組織呈絮狀強化（箭頭所示）Figure 1 A 48?year?old female with IFG of the orbital apex and cavernous sinus. Imaging findings of paranasal sinuses Preoperative coronal CT showed the left lateral wall of the sphenoid sinus and the optic strut were destructed (arrow indicates, Panel 1a). Enhanced axial T1WI showed the lesion was obviously enhanced, and involving the left cavernous sinus (arrow indicates, Panel 1b). Figure 2 A 48?year?old female presented with fungal brain abscess in the middle skull base had 2?year history of diabetes mellitus. Preoperative coronal CT showed bone invasion around the right middle skull base and foramen roundus (arrow indicates, Panel 2a). Enhanced coronal T1WI showed the lesion of sphenoid sinus, abscess formation in right temporal lobe, inhomogeneous ring enhancement and flocculent enhancement surrounding brain tissue (arrow indicates, Panel 2b).

2.藥物治療 根據感染程度、病變位置、顯微鏡下真菌類型或藥敏結果，選擇單一或不同藥理機制的抗真菌藥物聯合應用，共治療3~36 個月，中位時間9.10（6.00，10.70） 個月。伏立康唑首日劑量為400 mg/12 h，后200 mg/12 h 靜脈滴注（7 例），1~3 個月改為200 mg/12 h 口服；兩性霉素B 自5 mg/d，逐漸增至50 mg/d 靜脈滴注（4 例）；氟康唑首日800 mg/d，后400 mg/d 靜脈滴注（2 例），1 個月后改為200 mg/d口服；兩性霉素B 治療效果欠佳者可聯合氟康唑靜脈滴注（1 例），2 周后改氟康唑口服；伴真菌性鼻竇炎患者采取氟康唑口服、兩性霉素B 鼻腔沖洗聯合治療（1 例，表2）。

圖3 前顱底真菌性肉芽腫患者，男性，58 歲，有鼻竇內翻性乳頭狀瘤手術史。手術前后鼻竇影像學檢查、術中以及術后組織病理檢查結果 3a 術前冠狀位CT 顯示，右側前顱底骨質吸收（箭頭所示） 3b 術前冠狀位增強T1WI 顯示，前顱底病灶明顯強化（箭頭所示），與周圍腦組織界限不清 3c 術前橫斷面增強T1WI 顯示病灶內多發微小膿腔（箭頭所示） 3d 術中冠狀切口額眶開顱骨窗示意圖 3e 術中經鼻內鏡輔助額竇開放手術顱底修補示意圖（顱底多重修補、鼻竇內填塞碘仿紗條） 3f 術中可見病灶內有少量膿液 3g 術后組織病理檢查，顯微鏡下可見曲霉菌生長 HE 染色 ×40 3h 術后1 年矢狀位增強T1WI 顯示前顱底病變消失Figure 3 A 48?year?old male with IFG of the anterior skull base had a history of operation of inverted papilloma of the paranasal sinuses.Preoperative coronal CT showed the right anterior skull base was destructed (arrow indicates, Panel 3a). Preoperative enhanced coronal T1WI showed the lesion of the anterior skull base were clearly enhanced and the boundary between the lesions and brain tissue was unclear(arrow indicates, Panel 3b). Preoperative enhanced axial T1WI showed multiple small purulent cavities in the lesion (arrow indicates, Panel 3c). Schematic diagram of front?orbital craniotomy bone flaps with coronal incision (Panel 3d). Schematic diagram of skull base repair after frontal sinus opening assisted by transnasal endoscopy, the defect of skull base was multilayer repaired and nasal sinus was packed with iodoform gauze (Panel 3e). Intraoperative photo showed a small amount of pus in the lesion (Panel 3f). Postoperative pathology indicated aspergillus infection (Panel 3g). HE staining × 40 One year follow?up, enhanced sagittal T1WI showed the lesion of the anterior skull base was disappeared (Panel 3h).

3.隨訪與轉歸 本組患者隨訪6 個月至14 年，中位時間為5.40（3.50，7.00）年。其中3 例（前顱底骨折后彌漫性真菌性腦膜炎1 例、顱內真菌性肉芽腫2 例）死于大面積出血性梗死、肺癌全身轉移及自動放棄治療。生存12 例均生活自理，隨訪期間無一例發生昏迷或偏癱。15 例中有3 例病變全切除者恢復良好；7 例近全切除者術后經抗真菌藥物治療，復查MRI 顯示病灶消失；4 例部分切除患者中2 例為眶尖?海綿竇真菌性肉芽腫，術后多次MRI 檢查顯示病灶縮小但未消失（圖4），持續服用抗真菌藥物14 和36 個月，可耐受，目前仍在隨訪中（表2）。

討 論

顱 內 真 菌 感染以 隱 球 菌［5?6］、曲 霉菌［1?3，7］、毛 霉菌［4?5］、假 絲 酵 母 菌 等 多 見，絕 大 多 數 為 條 件 致 病菌。真菌致顱內感染的類型取決于患者免疫功能，以及侵入體內真菌的種類、數量、毒性等。長期應用激素和免疫抑制劑、人類免疫缺陷病毒（HIV）感染、惡性腫瘤放化療、糖尿病、結核和老齡化等均是真菌感染的高危因素［5?10］。當機體免疫力低下和血腦屏障破壞時，真菌侵犯腦組織，導致腦膜炎、腦炎、血管炎、腦膿腫或肉芽腫等不同病理類型［4?5，9］。顱內真菌感染分為彌漫性感染和局灶性感染兩種，本組有2 例為彌漫性感染，表現為腦膜炎；13 例為局灶性感染，形成肉芽腫或腦膿腫，主要致病菌為曲霉菌和毛霉菌等。顱內真菌感染的途徑主要有以下4 種［5?6，10］：（1）直接感染，開放性顱腦創傷或手術污染。（2）血行播散，遠隔部位（如體表、呼吸道、消化道等）真菌感染經血行播散至顱內。（3）鄰近器官感染，副鼻竇、眼眶、中耳乳突等部位病變的直接蔓延。（4）隱源性，感染途徑不明。

真菌性鼻竇炎是頭頸部最常見的頭頸部深層組織真菌感染性疾病，源自鼻?鼻竇的真菌侵犯前顱底和中顱底，為顱內真菌感染的重要途徑［1?4］。根據真菌是否侵入并在黏膜或骨組織內生長，真菌性鼻竇炎可分為非侵襲性和侵襲性，侵襲性真菌性鼻竇炎包括慢性侵襲性（CIFS）和急性暴發性（AFFS）兩種類型，前者通常發生于免疫功能正常的人群，后者則均發生于免疫功能障礙尤其是糖尿病患者［4］。急性暴發性真菌性鼻竇炎發病急驟，進展迅速，臨床主要表現為高熱、意識障礙、顏面部紅腫和顱內壓升高等，預后較差，病死率為50%~80%［1，4］。鼻竇真菌感染蔓延至顱內的途徑包括［1?3］：（1）直接侵蝕前顱底、中顱底骨質和硬腦膜進入顱內。（2）真菌經顱底靜脈回流進入海綿竇向顱內播散。（3）真菌侵入眶內，再經眶內血管或視神經管向顱內蔓延。本組15 例患者CT 檢查均可見顱底骨質破壞、缺損。

表2 15 例顱內真菌感染患者治療與轉歸Table 2. Treatment and outcome of 15 patients with intracranial fungal infection

顱內真菌感染起病隱匿，臨床表現無特異性，不同病理類型臨床表現各異。彌漫性感染的病理類型主要是彌漫性真菌性腦膜炎和（或）腦炎；局灶性感染的病理類型主要為顱內真菌性肉芽腫或真菌性腦膿腫，真菌性肉芽腫系慢性或亞急性顱內局限性真菌感染性炎癥性改變，典型肉芽腫中心區為化膿灶，其內可見大量真菌菌絲、周圍大量淋巴細胞、漿細胞浸潤，小的肉芽腫內通常無化膿灶［2?5，7?8］，可見于免疫功能正常的成年人，免疫力低下者僅占1/3［2］。本組有9 例表現為 顱內真 菌性肉 芽腫，1 例有糖尿病史、2 例為惡性腫瘤術后，與文獻報道相一致［2］。顱內真菌性肉芽腫的病原菌以曲霉菌最為常見（47.8%~78.8%），毛霉菌相對少見［2?3，7?8，10］，大多呈慢性或亞急性病程，平均病程為6 個月，發病早期以頭痛癥狀為主，約占所有癥狀與體征的60%［2］，隨著病情進展，累及眶尖?海綿竇時即出現視力減退、上瞼下垂等，晚期形成腦膿腫、腦水腫時則表現有顱內高壓癥狀。值得注意的是，局灶性感染通常無發熱，本組顱內真菌性肉芽腫或真菌性腦膿腫患者均無發熱史，但有鼻竇腫瘤手術史、惡性腫瘤放化療史或體重下降情況，易被誤診為顱底惡性腫瘤、轉移癌等；少數顱內真菌感染患者可表現為急性腦血管事件。毛霉菌毒性較強，易侵犯動脈內彈力層、淋巴管和靜脈，使動脈閉塞、組織壞死，導致出血性梗死；此外，顱內真菌性動脈瘤破裂還可導致蛛網膜下腔出血［4?6］，本組有1 例毛霉菌性肉芽腫病例，術后2 個月死于大面積出血性梗死。

圖4 前顱底?眶尖真菌性肉芽腫患者，男性，56 歲，高血壓病史5 年。手術前后鼻竇影像學檢查所見 4a 術前冠狀位增強T1WI 顯示右側前顱底?眶尖區病變明顯強化（箭頭所示） 4b術后1 年冠狀位增強T1WI 顯示右側前顱底?眶尖區病變縮小但未消失（箭頭所示）Figure 4 A 56?year?old male with IFG of the anterior skull base and orbital apex had 5 ? year history of hypertension.Preoperative enhanced coronal T1WI showed the lesion of the anterior skull base and orbital apex were clearly enhanced (arrow indicates, Panel 4a). One year postoperatively, enhanced coronal T1WI showed the lesion was reduced but not disappeared (arrow indicates, Panel 4b).

顱內真菌感染的影像學表現亦缺乏特異性。鼻?鼻竇來源顱內真菌性肉芽腫CT 典型表現為受累竇壁骨質膨脹、破壞，嚴重者可形成缺損，同時伴骨質缺損斷端及鄰近骨質不同程度增生、硬化，竇腔內填充軟組織影，形態多不規則、密度較為均勻。MRI 表現為T1WI 等或低混雜信號，T2WI 信號不確定，與病程有關，早期以高信號為主、晚期因病灶纖維化，以低信號為主，常不均勻，周圍可見腦水腫，增強掃描呈結節狀明顯強化［9?11］。慢性侵襲性真菌性鼻竇炎還可沿腦神經侵犯顱底［11］，本組有3 例患者CT 顯示圓孔周圍骨質破壞，MRI 提示病變沿上頜神經向中顱底蔓延。真菌性腦膿腫的MRI 影像呈不規則、不連續厚壁環狀強化，即“開環征”，此為特征性表現［9?10］，本組有2 例MRI 可見強化的結節灶內多發微小膿腔形成，提示肉芽腫向膿腫轉化；3 例MRI 顯示病灶周圍腦組織呈絮狀強化，提示鄰近腦組織炎癥性改變，可與臨床常見的腦膜瘤、嗅母細胞瘤等顱底腫瘤相鑒別。

手術切除的組織標本觀察到或培養出病原菌，仍然是真菌感染確診的“金標準”，腦脊液真菌培養陽性率較低。以腦脊液真菌抗原檢測或真菌分子擴增為重點的新技術為顱內真菌感染的快速診斷和治療帶來了新的希望，但是目前尚未在臨床推廣應用［5，12］。

由于顱內真菌感染的臨床和影像學表現均缺乏特異性，術前明確診斷較為困難，因此對于免疫功能低下的患者，如以疼痛癥狀發病且影像學檢查提示有顱底骨質侵蝕性占位效應，應考慮顱內真菌感染的可能。術前根據病變部位、范圍選擇適宜的手術入路，本組患者病變均位于前顱底和中顱底，分別選擇經顱入路手術（8 例）、經鼻內鏡手術（4 例）或經顱入路聯合經鼻內鏡手術（2 例）。對于顱內真菌感染的診斷，術中冰凍組織病理檢查至關重要，應多點取材，顯微鏡下觀察到真菌菌絲即可明確診斷，術后早期應用抗真菌藥物，本組有2 例顱內真菌性肉芽腫患者，1 例術中冰凍病理檢查未檢出真菌菌絲、1 例未送檢，術后予激素治療，待術后組織病理檢查明確真菌感染后方施行抗真菌藥物治療。

對于顱內真菌感染的治療以控制致病危險因素、有效應用抗真菌藥物，并積極外科手術切除真菌性肉芽腫或真菌性腦膿腫為原則［1，5］。手術目的為：（1）獲取病變組織行病理檢查以明確診斷。（2）在手術風險可控的前提下最大限度切除病變，同時降低顱內壓，為術后抗真菌治療創造條件。（3）開放鼻竇，充分引流，清除感染源。（4）眶尖和視神經管減壓，以緩解疼痛、挽救視力等。對于術前視力下降嚴重的患者，術后視力難以恢復，本組有3 例失明患者術后視力并未恢復。由于顱內真菌感染無明確邊界，常累及海綿竇、頸內動脈、視神經等重要解剖結構，手術全切除感染灶困難，本組僅3 例病變位于前顱底的患者術中獲全切除。還應注意的是，真菌感染侵蝕硬腦膜和顱底骨質，常伴骨質缺損，且與鼻竇相溝通，因此病變切除后須修補顱底缺損，可采用顳肌筋膜、人工硬膜和帶蒂額部骨膜瓣進行多重修補，同時經鼻內鏡輔助鼻竇開放引流，鼻腔以碘仿紗條支撐并于術后2 周拔除。本組有4 例經顱入路手術患者于術中行顱底多重修補，術后無一例出現腦脊液漏，其中1 例額竇骨化纖維瘤患者術后額竇引流不暢，導致額竇真菌感染并侵入顱內，再次經顱入路聯合經鼻內鏡手術，充分鼻竇引流后治愈。

顱內真菌感染一經病理明確診斷，不論是否全切除病變，術后均須盡早開始足量、規范化抗真菌治療，根據病原菌菌種選擇相應的抗真菌藥物，有條件者還應行藥物敏感性試驗，并在治療過程中監測 藥 物 代 謝 變 化［6，10，12?13］。通 常 腦 曲 霉 病 首 選 伏 立康唑，可經血腦屏障在中樞神經系統達到最佳血藥濃度；其次為大劑量兩性霉素B 脂質制劑。病變全切除的患者術后應持續服用抗真菌藥物3 個月，部分切除患者服藥至病變完全消失后1 個月［5，10，13］，本組有2 例部分切除患者，術后長期服用抗真菌藥物，1 例已服藥36 個月，病變縮小但并未消失，目前仍在隨訪中。

顱內真菌感染患者大多預后不良，病殘率和病死率均較高，延遲診斷和難以控制的感染是死亡的主要原因。手術全切除患者一般預后良好［3］，而就診時即表現為神經功能惡化、免疫力低下、腦室感染和服用抗真菌藥物后腎功能衰竭的患者則預后不良［7］，近年來，顱內真菌性肉芽腫的病死率已從1985 年 的95%降 至15% ~52%［2］。Siddiqui 等［1］報告源自鼻竇的腦曲霉菌病患者總病死率為28%，僅侵犯顱底骨質而腦組織未受累，以及術前應用伊曲康唑的患者預后良好。本組有3 例（3/15）死亡病例，病死率相對較低，考慮與無HIV 感染、無器官移植術后，以及顱內真菌性肉芽腫病例數較多有關。

綜上所述，顱內真菌感染術前診斷困難，臨床和影像學表現無特異性，主要表現為頭痛但無發熱史，CT 顯示顱底骨質侵蝕、伴缺損，術中冰凍組織病理檢查可早期診斷，術后早期、足量、足療程應用抗真菌藥物可提高治療效果，降低病死率，需進行長期隨訪。

利益沖突無