Meige 綜合征丘腦底核腦深部電刺激術后平衡和步態障礙分析

王寧 王曉松 郭宇鵬 付宗薈 陳國強 王林

腦深部電刺激術（DBS）是目前治療Meige 綜合征（MS）的有效方法［1?4］，治療靶點以蒼白球內側部（GPi）和丘腦底核（STN）為主［5?9］。既往研究顯示，蒼白球內側部腦深部電刺激術（GPi?DBS）治療肌張力障礙療效確切且安全性較高［2，10］，因此目前國際上主要以蒼白球內側部作為Meige 綜合征的治療靶點，可以明顯改善癥狀，然而，對蒼白球的解剖與生理特點進行深入研究以及Meige 綜合征患者接受GPi?DBS 治療后長期臨床療效顯示，部分患者術后可并發躁狂、抑郁、自殺傾向等精神癥狀，以及運動遲緩或步態障礙等運動并發癥［11?13］。鑒于此，國內部分醫療中心開始嘗試以丘腦底核作為Meige 綜合征腦深部電刺激術（STN?DBS）的治療靶點，初步觀察臨床療效良好［7?9］，但因樣本量較小尚無術后平衡和步態障礙等并發癥的報道。中國醫科大學航空總醫院功能神經外科近年采用雙側STN?DBS 共治療85 例Meige 綜合征患者，其中14 例（16.47%）術后發生平衡和步態障礙，現總結報告如下。

對象與方法

一、觀察對象

1.納入標準 （1）Meige 綜合征診斷符合《我國Meige 綜合征診斷和治療專家共識（2018 年）》［14］。（2）頭部CT 或MRI 無明顯異常。（3）術前除Meige 綜合征癥狀外，無平衡和（或）步態障礙。（4）無嚴重認知功能障礙和精神癥狀。（5）符合STN?DBS 手術適應證并行雙側STN?DBS 治療。

2.排除標準 （1）既往有原發性平衡和（或）步態障礙。（2）采用其他靶點進行腦深部電刺激術。（3）術后CT 顯示靶點位置偏移。（4）術后出現異動現象，即術后首次開機程控時出現舞蹈癥、手足徐動、肌張力障礙等異動癥，可經調整刺激參數改善，并于6 個月內恢復正常。（5）失訪。

3.一般資料 選擇2015 年7 月至2019 年9 月在我院功能神經外科行雙側STN?DBS 且術后出現平衡和步態障礙的Meige 綜合征患者共計14 例，男性4 例，女性10 例；年齡為42~76 歲，平均為（57.71±10.47）歲。臨床主要表現為頻繁眨眼和（或）睜眼困難等眼部癥狀（2 例），頻繁眨眼和（或）睜眼困難的同時合并口?下頜肌肉不自主運動、努嘴、舌不自主運動、下頜異動等口?眼綜合癥狀（6 例），口?眼綜合癥狀合并其他部位肌張力障礙（6 例）。術前Burke?Fahn?Marsden 肌張力障礙量表（BFMDRS）總評分11~51 分，中位評分22.50（14.38，38.50），其中運動評分9.50 ~ 42.00 分，中位評分19.00（10.00，25.25）；功能障礙評分0 ~ 18 分、中位評分4.50（2.00，7.50）。

二、治療方法

1.腦深部電刺激術 （1）腦深部電極植入：采用北京品馳醫療設備有限公司生產的PINS 腦深部電刺激系統，刺激靶點為雙側丘腦底核，患者術前1~3 d 行頭部MRI 掃描（包括橫斷面、冠狀位3D?T1WI和T2WI）進行靶點預計劃定位。患者坐位，于局部麻醉下安裝Leksell?G 立體定位頭架（瑞典Elekta 公司）后行CT 掃描，并與術前MRI 圖像通過Leksell SurgiPlan 手術計劃系統（瑞典Elekta 公司）融合，定位靶點。丘腦底核靶點通常位于前連合?后連合（AC?PC）連線外側12~14 mm、AC?PC 連線中點后方2~3 mm、AC?PC 連線下方4~6 mm（圖1）。初始刺激參數為脈寬60 μ s、頻率130 Hz、電壓為1.50 ~5.50 V，記錄神經電生理信號和電刺激不良反應以確定電極植入的精確部位。術中復查CT 以驗證電極植入部位并排除遲發性顱內出血（圖2）。（2）脈沖發生器植入：于全身麻醉下在右側鎖骨下皮下脂肪層植入脈沖發生器，并連接電極延長線，記錄設備電阻值以驗證脈沖發生器正常工作，完成手術。

圖1 Meige 綜合征患者行雙側STN?DBS，根據術前MRI 定位靶點（綠色圓形所示）和植入路徑（紅線所示） 1a 橫斷面T2WI 1b 冠狀位T2WI 圖2 Meige 綜合征患者行雙側STN?DBS，植入電極后復查CT 并與術前MRI 融合 2a 橫斷面融合圖 2b 冠狀位融合圖Figure 1 Intraoperative target location (green circles indicate) and implantation path (red lines indicate) of bilateral STN?DBS in patients with MS. Preoperative axial T2WI (Panel 1a). Preoperative coronal T2WI (Panel 1b). Figure 2 Bilateral STN?DBS was performed in patients with MS. After implantation of electrodes, CT was reexamined and fused with preoperative MRI to display the position of electrodes. Axial position (Panel 2a). Coronal position (Panel 2b).

2. 術后程控 術后約4 周開啟刺激器進行程控，首選單極刺激模式，脈寬60 μs、頻率130 Hz、電壓1.50~3.50 V，記錄每個刺激觸點（每側顱內電極包括4 個刺激觸點）可選用的刺激范圍，以及閾上刺激時產生的不良反應如肢體抽搐、異動現象、感覺異常等；然后根據病情變化逐漸調整程控參數或更換刺激觸點直至達到最佳治療效果，并盡可能減少不良反應。

3.療效評價 分別于術前和末次隨訪時采用BFMDRS 量 表［15］，以 及Tinetti 平 衡 和 步 態 量 表［16］（TBGA）評價肌張力障礙程度以及平衡和步態障礙程度。（1）BFMDRS 量表：分為運動評分和功能障礙評分兩部分，其中，運動評分包括眼、口?下頜、言語和吞咽、頸部、軀干和四肢評分，共120 分；功能障礙評分包括言語、書寫、進食、吞咽、個人衛生、穿衣和行走評分，共30 分。總評分150 分，評分越高、肌張力障礙癥狀越嚴重。（2）TBGA 量表：分為平衡評分和步態評分兩部分，其中，平衡評分包括坐位平衡、坐位起立平衡、試圖坐位起立平衡、站起即刻平衡、直立位轉坐位平衡、坐位即刻平衡、輕推平衡、閉眼平衡和360°轉身平衡共9 項內容，計16 分；步態評分包括起步、抬腳高度、步長、步態對稱性、步伐連續性、行走路徑、軀干穩定性和步寬共8 項內容，計12 分。總評分28 分，評分越低、平衡和步態障礙癥狀越嚴重，評分<24 分為存在平衡障礙、<15 分為存在跌倒風險。計算臨床癥狀改善/惡化率（%）=（術前評分-術后評分）/術前評分×100%。

三、統計分析方法

采用SPSS 19.0 統計軟件進行數據處理與分析。Shapiro?Wilk 法行正態性檢驗，不符合正態分布的計量資料以中位數和四分位數間距［M（P25，P75）］表示，采用Wilcoxon 符號秩和檢驗。以P ≤0.05 為差異具有統計學意義。

結 果

本組14 例患者的臨床資料參見表1，STN?DBS刺激方式均為單極刺激，隨訪8 ~ 44 個月，平均（28.36±9.52）個月。至末次隨訪時，BFMDRS 總評分改善率為（79.57±22.21）%，運動評分和功能障礙評 分 改 善 率 分別 為（78.68 ± 19.91）%和（72.99 ±46.54）%；與術前相比，末次隨訪時BFMDRS 總評分（P=0.000）和運動評分（P=0.000）降低，而功能障礙評分兩時間點之間差異無統計學意義（P>0.05，表2）。TBGA 總評分惡化率為（28.61±9.66）%，其中平衡評分惡化率為（22.05±10.32）%、步態評分為（37.39±9.79）%；與術前相比，末次隨訪時TBGA 總評分（P=0.000）、平衡評分（P=0.001）和步態評分（P=0.001）均降低且差異有統計學意義（表2）。

本組患者隨訪期間仍遺留一定程度的平衡和步態障礙，主要表現為平衡性差、行走不穩、拖步、行走時搖晃、步寬增加等，1 例術中復查CT 顯示靶點位置偏移，經調整顱內電極位置，術后1 周再次復查CT 提示靶點位置準確；余13 例術后1 周復查薄層CT 并與術前MRI 融合，均顯示電極植入預設靶點。隨訪期間通過調整程控參數或更換刺激觸點，6 例平衡和步態障礙明顯改善、8 例改善不明顯。14 例患者末次隨訪時的刺激觸點和程控參數參見表3。

討 論

腦深部電刺激術系通過對腦深部特定神經核團進行電刺激，改變神經網絡傳導通路，從而達到治療疾病的目的［17?18］，是目前治療肌張力障礙的重要方法。蒼白球內側部是最早用于治療Meige 綜合征的靶點，大量研究顯示GPi?DBS 對全身型和節段型肌張力障礙均有明確的改善作用［3?5，19］。Meige 綜合征是多于成年期發病且主要表現為雙側眼瞼、低位面部和頸部不自主抽搐的特發性節段型肌張力障礙性疾病，口服藥物和局部注射肉毒毒素通常療效欠佳，GPi?DBS 有較好的臨床療效［1，20］。然而，隨著治療病例的累積，GPi?DBS 相關并發癥被越來越多的學者所關注，如術后抑郁、躁狂、自殺傾向等精神癥狀和運動遲緩、姿勢步態異常等運動癥狀，且這些癥狀無法通過更換刺激觸點和（或）調整刺激參數改善，但可通過關閉脈沖發生器改善或消失，提示GPi?DBS 與精神癥狀和運動癥狀之間存在明確的因果關系［11?13］。近年有部分醫療中心開始嘗試通過STN?DBS 治療Meige 綜合征，根據文獻報道療效良 好［7?9］。與GPi?DBS 相 比，STN?DBS 具 有 以 下 優點：（1）臨床癥狀改善迅速且效果持久。（2）術后程控參數變化范圍小、耗電量低。（3）丘腦底核靶點影像學顯示清晰，手術精準性提高。（4）無抑郁、躁狂、自殺傾向等精神癥狀。因此，越來越多的臨床醫師將丘腦底核作為Meige 綜合征的治療靶點，但總體病例數仍較少、隨訪時間較短且術后相關并發癥無詳細描述［21?22］，故尚無法明確GPi?DBS 與STN?DBS治療Meige 綜合征孰優孰劣。研究顯示，STN?DBS可明顯改善帕金森病患者震顫、肌強直和運動遲緩等運動癥狀，但也可引起或加劇舞蹈癥、手足徐動、肌張力障礙等異動癥［22］。中國醫科大學航空總醫院2015 年7 月 至2019 年9 月采用雙側STN?DBS 共治療85 例Meige 綜合征患者，其中14 例（16.47%）術后隨訪期間發生平衡和步態障礙，表現為平衡性差、行走不穩、拖步、行走時搖晃、步寬增加等，追蹤激活觸點相對大腦原點的解剖坐標：AC?PC 連線外側（12.15±0.98）mm、AC?PC 連線中點后方（0.87±1.53）mm、AC?PC 連線下方（1.33±0.99）mm，與未出現平衡和步態障礙的患者（71 例）之間無顯著差異［AC?PC 連線外側（12.15±1.02）mm、AC?PC 連線中點后方（1.08±1.19）mm、AC?PC 連線下方（1.56±1.58）mm，均P>0.05］。當顱內電極激活觸點位于丘腦底核背外側區域（感覺運動區）腹側時，患者呈現與電刺激有關的異動現象和平衡障礙，其作用機制可能是電刺激改變蒼白球?丘腦纖維束的傳導通路，可通過改變刺激觸點位置或方向改善上述并發癥［23?24］。本研究14 例平衡和步態障礙患者，至末次隨訪時6 例通過更換刺激觸點和（或）調整程控參數明顯改善。Zheng 等［25］采用STN?DBS 治療帕金森病患者，平均術后（9.00±3.80）天開機程控，其中顱內電極激活觸點位于丘腦底核背外側區（感覺運動區）的患者出現異動現象的比例明顯增加，表現為肢體重復性不自主運動或軀干扭動，且以對側下肢多見，提示這一癥狀的出現往往預示臨床療效良好。Baizabal?Carvallo 等［22］發現，STN?DBS 導致的偏側肢體抽搐和偏側舞蹈樣動作可發生于顱內電極植入即刻，其作用機制可能是丘腦底核的微毀損效應。亦有研究顯示，上述癥狀通常發生于STN?DBS術后3 個月內，出現于刺激器開啟后數秒至數分鐘、刺激器關閉即刻消失，仍有部分患者表現為持續性運動障礙，刺激器開啟即出現但調整程控參數無效、刺激器關閉后癥狀改善，因此稱為“脆性”運動障礙。Sriram 等［26］對197 例行STN?DBS 治療的帕金森病患者進行療效觀察，4 例（2.03%）術后出現“脆性”運動障礙，低于本研究的8/14 例，該作者認為“脆性”運動障礙的發生系皮質脊髓束、皮質延髓束、小腦丘腦束和蒼白球丘腦纖維受電刺激所致，通過降低刺激電壓或電流、采用更接近丘腦底核背側的刺激觸點等方式予以調節，可在一定程度上改善臨床癥狀。本組14 例發生平衡和步態障礙的患者中6 例即通過上述措施使“脆性”運動障礙明顯改善，但仍有8 例存在持續性運動障礙。

表1 14 例Meige 綜合征患者臨床資料Table 1. Clinical data of 14 patients with MS

表2 14 例Meige 綜合征患者術前與末次隨訪時BFMDRS 和TBGA 評分的比較［M（P25，P75），評分］Table 2. Comparison of BFMDRS and TBGA scores between preoperative and final follow?up in 14 patients with MS[M (P25, P75), score]

表3 14 例Meige 綜合征患者末次隨訪時刺激觸點和程控參數Table 3. Programmable parameters and the contact selection of 14 patients with MS at last follow?up

本研究提示，STN?DBS 可顯著改善Meige 綜合征肌張力障礙癥狀，末次隨訪時BFMDRS 總評分和運動評分均低于術前，BFMDRS 總評分改善率為（79.57±22.21）%，其中運動評分改善率（78.68±19.91）%、功能障礙評分（72.99±46.54）%；但可加重或誘發平衡和步態障礙，末次隨訪時TBGA 總評分、平衡評分和步態評分均低于術前，TBGA 總評分惡化 率（28.61±9.66）% ，其 中 平 衡 評 分（22.05±10.32）%、步態評分（37.39±9.79）%，其發生率和嚴重程度尚待更多臨床資料和更長期隨訪研究驗證。

本研究存在以下局限性：病例數較少，未設立對照，未對Meige 綜合征不同亞型患者的STN?DBS療效進行比較。因此，對于STN?DBS 術后平衡和步態障礙的治療，通過調整刺激觸點和程控參數僅部分有效，更換其他刺激模式（雙極刺激、變頻刺激、循環刺激等）是否有效，尚待進一步的大樣本、隨機對照臨床試驗進行研究。

利益沖突無