糖尿病與腫瘤的關系研究進展

蘆晶晶，雷 營(綜述)，周亞茹(審校)

(河北醫科大學第三醫院內分泌一科，河北 石家莊 050051)

全球經濟快速發展帶來的生活方式改變和人口老齡化進程的加速，導致糖尿病的患病率明顯增加。調查顯示，我國糖尿病患病率由1980年的0.67%升至2013年的10.4%[1]。糖尿病的各種慢性并發癥，包括糖尿病心腦血管病變、糖尿病腎病、糖尿病視網膜病變和糖尿病足病等，是糖尿病患者致殘和致死的重要原因。然而，糖尿病對人類的危害并不止于此。美國糖尿病學會(American Diabetes Association，ADA)與美國癌癥學會(American Cancer Society，ACS)曾指出：糖尿病，尤其是2型糖尿病患者多種惡性腫瘤的發病風險增加，如胰腺癌、乳腺癌、甲狀腺癌、子宮內膜癌、膀胱癌、結腸直腸癌、前列腺癌、肝癌及神經膠質細胞瘤等，其病理機制涉及高血糖、高胰島素血癥/胰島素抵抗、炎癥及肥胖等諸多方面。治療糖尿病的降糖藥物也可影響糖尿病相關腫瘤的患病率及預后。本文就糖尿病與腫瘤之間的關系作一綜述。

1 糖尿病患者發生惡性腫瘤的可能機制

1.1糖尿病與惡性腫瘤的共同危險因素 糖尿病與惡性腫瘤之間具有共同的危險因素，包括①不可控危險因素：如男性、高齡、種族等；②可控危險因素：如超重、腹型肥胖、缺乏體力活動/鍛煉、吸煙、過度飲酒、高脂或高糖飲食等。

1.2糖尿病致惡性腫瘤的可能病理機制

1.2.1高血糖 長期高血糖可作為腫瘤細胞直接和唯一的能量來源，為腫瘤細胞的生長提供條件。此外，長期高血糖可使應激-誘導蛋白3(tribbles homolog 3,TRIB3)的表達增高，高表達的TRIB3與死骨片蛋白1(sequestosome-1,SQSTM1)相互作用,導致SQSTM1無法降解而在細胞中堆積，從而誘導活性氧(reactive oxygen species,ROS)大量蓄積，降低機體的抗氧化能力，并進一步激活多元醇通路、蛋白激酶C通路、晚期糖基化終末產物和己糖胺途徑，引起DNA損傷、突變，增加細胞惡性轉化能力，最終導致惡性腫瘤的發生。

1.2.2胰島素/胰島素樣生長因子(insulin-like growth factor,IGF)軸 胰島素/IGF軸由胰島素、IGF-1、IGF-2、IGF-1受體(insulin-like growth factor-1 receptor，IGF-1R)、IGF-2R、胰島素受體(insulin receptor，IR)、胰島素樣生長因子結合蛋白(insulin-like growth factor-binding protein，IGFBPs)組成。胰島素與IGF-1R的β亞基有80%的同源性，與IGF-1有40%～50%的同源性，因此，胰島素可以通過IGF-1通路對細胞產生促有絲分裂作用，后者對腫瘤的發生和增殖起重要作用。高濃度胰島素和IGF通過胰島素/IGF軸促進腫瘤的發展。Mutgan等[2]一項研究發現，胰島素和IGF通過胰島素/IGF軸促進腫瘤的生長和轉移，導致胰腺導管腺癌進入進展期。高水平的IGF-1和IGF-2與胃癌的發生有關，且均參與了胃癌的侵襲和轉移[3]。

1.2.3高胰島素血癥 高血漿胰島素濃度可能通過影響細胞增殖及代謝過程而誘發腫瘤。胰島素與IR結合后，使IR酪氨酸殘基磷酸化，后者一方面通過激活MAPK-Ras-Raf途徑，促進細胞的生長和增殖，誘發腫瘤細胞增殖；另一方面通過激活磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B(phosphatidylinositol 3-kinase /protein kinase B，PI3K/AKt)途徑，抑制細胞凋亡。劉林枝等[4]研究發現，高胰島素血癥是1型子宮內膜癌的危險因素(odd ratio,OR=1.103,95%CI=1.012～1.201)，其原因可能與高胰島素血癥促進卵巢合成雄激素，后者使雌激素轉化增加，過量的雌激素促進子宮內膜癌的發生有關。另有研究發現，與口服二甲雙胍治療相比，皮下注射胰島素治療的2型糖尿病患者發生結直腸癌、胰腺癌的風險增加，推測2型糖尿病患者除自身的高胰島素血癥外，外源性胰島素也可能與惡性腫瘤的發生相關[5]。其可能的機制除影響胰島素/IGF軸外，還可能通過絲裂原活化蛋白激酶信號傳導通路，促進腫瘤進展[6]。但是，英國前瞻性糖尿病研究(United Kingdom Prospective Diabetes Study，UKPDS)未觀察到應用胰島素導致糖尿病患者腫瘤風險增加。

1.2.4其他因素 參與糖尿病發生的炎性因子如白細胞介素6(interleukin 6，IL-6)、C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)等在惡性腫瘤的發生中均發揮重要作用，其機制可能與促進腫瘤細胞增殖與浸潤，抑制宿主自身免疫反應、降低對惡性腫瘤的防御功能有關。超重/肥胖作為2型糖尿病的獨立危險因素，與多種惡性腫瘤，如結直腸癌、乳腺癌、子宮內膜癌、胰腺癌等的發生有關。另外，糖尿病患者本身的遺傳因素、微量元素缺乏和代謝障礙在一定程度上也可以促進惡性腫瘤的發生與發展。

2 糖尿病與腫瘤

2.1糖尿病與胰腺癌 糖尿病與胰腺癌之間存在著復雜的交互作用，二者之間互為因果。糖尿病可增加胰腺癌的患病風險，且可能是胰腺癌的早期癥狀，而胰腺癌患者可發生胰源性糖尿病。Er等[7]研究發現，相對于普通人群，糖尿病患者胰腺癌的患病風險增加153%(hazard ratio,HR=2.53,95%CI=1.96～3.26)。Kleeff等[8]還觀察到，和血糖控制較好的人群相比，住院期間曾診斷過高血糖危象，包括糖尿病酮癥酸中毒或高血糖高滲狀態者，患胰腺癌的風險更高(HR=3.61,95%CI=1.34～9.78)，表明高血糖危象可能是糖尿病患者發生胰腺癌的重要危險因素。接受手術和(或)化療的胰腺癌患者,合并糖尿病的病死率高于未合并糖尿病者。

2.2糖尿病與乳腺癌 Connor等[9]發現，2型糖尿病可增加乳腺癌的病死率。與未合并糖尿病者相比，合并糖尿病的乳腺癌患者病死率增加61%(HR=1.61,95%CI=1.22～2.14)。另有研究顯示，葡萄糖耐量正常、空腹血糖受損和(或)葡萄糖耐量受損、2型糖尿病患者間的人表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2,HER2)水平存在顯著差異，HER2與血糖、血漿胰島素、胰島β細胞功能、糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin,HbA1c)、三酰甘油、C肽呈正相關，與胰島素敏感指數呈負相關。表明HER2與高血糖、胰島素抵抗之間存在一定的相關性[10]，高胰島素血癥和高血糖可通過HER2增加乳腺癌細胞的分化，肥胖也通過類似機制導致乳腺癌的發生。乳腺癌細胞可過量表達IGF-IR。胰島素與胰島素受體底物1(insulin receptor substrate 1,IRS1)結合形成的復合物，或IGF-1與其自身受體結合形成的復合物，可促進腫瘤發生。糖尿病患者存在氧化應激損傷，ROS可參與DNA甲基化，且ROS誘導的DNA甲基化在惡性腫瘤的轉移和癌癥進展中起重要作用。

2.3糖尿病與甲狀腺癌 Seo等[11]觀察到，診斷2型糖尿病≤6年的患者甲狀腺癌的風險較低(OR=0.58,95%CI=0.34～0.97)，而接受降糖藥物治療可能增加甲狀腺癌的患病風險(OR=5.21,95%CI=1.58～17.15)。進一步按性別分層后，與非2型糖尿病女性相比，合并2型糖尿病的女性患甲狀腺癌的風險較低(OR=0.40,95%CI=0.20～0.81)。Carstensen等[12]研究發現，相對于普通人群，1型糖尿病可增加女性甲狀腺癌的患病風險。

2.4糖尿病與子宮內膜癌 研究表明，糖尿病可增加子宮內膜癌的患病風險，同時也增加子宮內膜癌淋巴結轉移的風險[13]。Carstensen等[12]的研究顯示，1型糖尿病可使子宮內膜癌的患病風險增加42%(HR=1.42,95%CI=1.27～1.58)。Painter等[14]觀察到，肝細胞核因子1β(hepatocyte nuclear factor1β，HNF1β)基因突變可增加子宮內膜癌風險，同時也使2型糖尿病的患病風險增加。

2.5糖尿病與膀胱癌 研究表明2型糖尿病增加膀胱癌的患病風險、病死率和復發率，是影響膀胱癌預后的獨立危險因素。糖尿病還可促進膀胱癌的進展(HR=1.79,95%CI=1.1～2.8)，因此，良好的血糖控制可延緩非肌層浸潤性膀胱癌的進展[15]。

2.6糖尿病與結腸直腸癌 有系統性回顧和薈萃分析表明，2型糖尿病可增加結腸直腸癌的患病風險。2型糖尿病和結直腸癌之間存在一定的相關性(relative risk,RR=1.21,95%CI=1.02～1.42)，且女性的患病風險高于男性(女性RR=1.22,95%CI=1.01～1.49;男性RR=1.17,95%CI=1.00～1.37)[16]。一項薈萃分析顯示，空腹血糖和結腸直腸癌發病風險之間存在著線性的劑量-反應關系，血糖每增加約1.11 mmol/L可使結腸直腸癌的患病率增加約1.5%，故應重視血糖控制在結腸直腸癌中的作用[15]。此外，Fransgaard等[17]觀察到，與非糖尿病患者相比，合并糖尿病的結直腸癌患者術后短期病死率(30 d)增加(HR=1.17,95%CI=1.01～1.35)。

2.7糖尿病與前列腺癌 目前，糖尿病與前列腺癌的關系復雜，病理機制尚未完全闡明。研究表明，代謝綜合征(metabolic syndrome，MS)與前列腺癌存在密切關系。但是，另有研究顯示，1型糖尿病患者前列腺癌的患病風險降低(HR=0.56,95%CI=0.51～0.61)[12]。

2.8糖尿病與肝癌 Healy等[18]發現，雌性小鼠更易受高糖飲食的影響，相對于脂質過剩，高血糖和高胰島素血癥致肝臟腫瘤的作用更強，表明限制食物中的糖類可能是降低肝癌患病率有效和可行的辦法。Liu等[19]研究發現，糖尿病患者肝癌的患病率是非糖尿病患者的2.06倍(95%CI=1.01～4.19)，同時糖尿病增加肝炎和(或)肝硬化患者進展為肝癌的風險(RR=2.90,95%CI=1.13～7.41)。

2.9糖尿病和神經膠質細胞瘤 研究表明，糖尿病可降低神經膠質瘤的患病率(OR=0.74,95%CI=0.60～0.93)，尤其是惡性膠質瘤(OR=0.69,95%CI=0.51～0.94)。與HbA1c<6.5%相比，HbA1c≥8.0%者可顯著降低膠質瘤的患病率(OR=0.57,95%CI=0.33～0.96)[20]。

3 糖尿病治療藥物與腫瘤

3.1口服降糖藥物

3.1.1二甲雙胍 二甲雙胍是國內外權威指南推薦的2型糖尿病患者一線用藥，大量研究表明，二甲雙胍除降糖作用外，還可以降低糖尿病患者惡性腫瘤的風險。二甲雙胍可以激活細胞內的肝臟激酶B1/腺苷酸活化蛋白激酶(liver kinase B1/AMP-activated protein kinase，LKB1/AMPK)通路。AMPK是絲氨酸/蘇氨酸蛋白酶，二甲雙胍通過激活AMPK，下調PI3K/Akt/mTOR途徑，抑制腫瘤細胞增殖。二甲雙胍還可通過減少胰島素、IGF-1、炎癥因子、血管內皮生長因子的產生，發揮抗腫瘤作用。研究表明，二甲雙胍可抑制卵巢癌、子宮內膜癌、乳腺癌細胞的生長、分化，進而降低上述腫瘤的患病風險和病死率[21]。Jayalath等[22]發現，二甲雙胍可降低血清前列腺特異性抗原的水平，延緩前列腺癌的進展。此外，二甲雙胍能夠提高結直腸癌患者(尤其是合并糖尿病者)對放療的敏感性，改善非小細胞肺癌患者術后的無進展生存期。除此以外，二甲雙胍還可抑制惡性膠質細胞瘤的分化和轉移。

3.1.2胰島素促泌劑 胰島素促泌劑包括磺脲類及格列奈類藥物。有研究顯示，磺脲類藥物可能增加惡性腫瘤的發生風險。ADOPT和RECORD研究表明，與服用二甲雙胍相比，格列本脲可使惡性腫瘤發生風險增加31%(RR=1.36)。但另有研究顯示，磺脲類藥物可降低前列腺癌的發生風險。Lee等[23]研究觀察到，在慢性肝病患者中，與格列美脲相比，格列齊特可更好的降低肝細胞癌的發病率。

3.1.3噻唑烷二酮類 研究表明，二甲雙胍、吡格列酮均能抑制胰腺癌的生長，吡格列酮還可降低肝癌、結直腸癌及肺癌的發生風險。Du等[24]發現，與未應用噻唑烷二酮類降糖藥組相比，2型糖尿病合并乳腺癌患者應用噻唑烷二酮類藥物后，具有更好的臨床預后和更低的病死率(OR=0.99,95%CI=0.76～1.28)。一項薈萃分析顯示，噻唑烷二酮類可使結直腸癌的發生風險降低(RR=0.91,95%CI=0.84～0.99)，但癌癥部位(結腸或直腸)沒有觀察到顯著差異[25]。

3.1.4α-糖苷酶抑制劑 Lai等[26]發現，α-糖苷酶抑制劑可增加腎癌的發生風險(OR=4.31,95%CI=1.07～17.30)，降低肺癌的發生風險(HR=0.61,95%CI=0.38～0.98)。Tseng等[27]研究表明，阿卡波糖以劑量依賴的方式使糖尿病患者結腸直腸癌的風險降低約27%。此類藥物與腫瘤的關系尚待進一步研究證實。

3.1.5二肽基肽酶Ⅳ(dipeptidyl peptidase-4，DPP-4)抑制劑 Yang等[28]研究發現，對于CXCR4陽性的乳腺癌患者，DPP-4抑制劑可能加速乳腺癌轉移，其機制可能為：DPP-4抑制劑通過誘導CXCL12/CXCR4/mTOR/EMT軸的表達，促進乳腺癌轉移。西格列汀可能增加胰腺癌與甲狀腺癌的風險。但Pinto等[29]一項薈萃分析發現，DPP-4抑制劑不增加急性胰腺炎及胰腺癌的風險。另有薈萃分析顯示，DPP-4抑制劑不增加2型糖尿病患者皮膚癌、肝癌的發生風險。此類藥物與腫瘤的關系尚待進一步研究證實。

3.1.6鈉-葡萄糖共轉運蛋白2(sodium-glucose cotransporters-2，SGLT2)抑制劑 目前關于SGLT2抑制劑與腫瘤之間關系的研究較少，短期的隨機對照試驗并未表明SGLT2抑制劑使總體癌癥風險顯著增加。2014年FDA指出，達格列凈可能增加膀胱癌及乳腺癌的發生風險。一項薈萃分析顯示，SGLT2抑制劑與總體癌癥風險增加無顯著相關性(OR=1.14,95%CI=0.96～1.36)，但依帕列凈可能增加膀胱癌的風險(OR=4.49,95%CI=1.21～16.73)[30]。卡格列凈可能降低消化道腫瘤的風險(OR=0.15,95%CI=0.04～0.60)[30]。

3.2注射類降糖藥物

3.2.1胰高糖素樣肽1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)受體激動劑 目前關于GLP-1受體激動劑與腫瘤之間的關系主要集中在胰腺和甲狀腺。動物實驗顯示，GLP-1受體激動劑可誘導胰腺外分泌組織炎癥，可能增加胰腺癌的發病風險。此外，利拉魯肽可增加大鼠甲狀腺C細胞的變異率，使部分大鼠進展為甲狀腺癌。FDA的數據顯示，艾塞那肽增加甲狀腺癌的發生風險(OR=4.73)。但是，Drab等[31]研究顯示，目前研究不足以證實GLP-1受體激動劑使胰腺癌或甲狀腺癌的風險增加。Tawfik等[32]研究發現，艾塞那肽能夠降低1,2-二甲基肼(1,2-dimethyl hydrazine，DMH)誘導的糖尿病小鼠結腸癌的炎癥反應、抑制腫瘤血管生成和腫瘤細胞增殖。

3.2.2胰島素及胰島素類似物 目前，關于胰島素及胰島素類似物與腫瘤關系的研究結果不一，部分研究顯示，應用外源性胰島素可增加胰腺癌、結直腸癌及前列腺癌的發生風險，同時外源性高胰島素血癥、胰島素抵抗可導致惡性腫瘤預后不良。Liu等[19]的研究表明，胰島素治療增加原發性肝癌的復發(95%CI=1.44～2.50)。荷蘭一項納入19 337例胰島素使用者的研究發現，與人胰島素相比，甘精胰島素降低乳腺癌(HR=1.58,95%CI=1.22～2.05)、膀胱癌(HR=2.76,95%CI=1.32～5.80)等惡性腫瘤的發生風險[33]。ORIGIN研究顯示，甘精胰島素與惡性腫瘤的發生無關(RR=1.00,95%CI=0.88～1.13)。

綜上所述，糖尿病可增加多種惡性腫瘤的發病風險，高血糖、高胰島素血癥、IGF-1、DNA損傷、炎癥因子、肥胖等可能參與了糖尿病相關腫瘤的病理過程。良好的血糖控制有益于降低惡性腫瘤的發生風險。部分降糖藥物亦有降低惡性腫瘤風險的作用，但需大規模、長時間的前瞻性研究進一步驗證。