胸腺肽α1在腎病綜合征中的應用及研究進展

黎汝婷 綜述 劉華鋒，姚翠微 審校

廣東醫科大學附屬醫院腎臟疾病研究所，廣東 湛江 524001

腎病綜合征(nephrotic syndrome，NS)是一個主要表現為大量蛋白尿(≥3.5 g/d)、低蛋白血癥(血漿白蛋白≤30 g/L)、高脂血癥、水腫的臨床癥候群[1-2]。盡管腎病綜合征發病機制尚未完全闡明，研究發現涉及免疫系統的幾個細胞亞群(主要是T細胞)的紊亂，在NS的活動期發揮著關鍵作用[3]。據報道，腎病綜合征似乎是一種T細胞介導的疾病；在疾病的急性期，可見淋巴細胞數量發生轉變[4]。有研究認為，調節性T 細胞(Treg)及B細胞功能障礙伴有或不伴有足細胞自身調節功能受損與NS 的發病有關[5]。這些發現說明，NS 的發病可由免疫因素觸發[1-2]。臨床上針對腎病綜合征的免疫抑制治療是以激素為主，并輔以利尿消腫、降脂、抗凝等對癥處理；當激素治療反應不佳時，可考慮聯合治療，如激素與免疫抑制劑或生物制劑聯合治療[6-7]。但臨床上頻繁復發、激素依賴或激素抵抗的患者仍較常見；而頻繁復發、激素劑量增加引起的相關副作用均有可能促進病情的進展，甚至最終發展至終末期腎臟病，從而可進一步加重患者及其家屬的經濟及精神負擔。再者，長期使用激素及免疫功能紊亂等諸多因素可增加感染的機會，而反復的感染可加重患者病情及降低對激素治療的反應性[8]。因此，針對腎病綜合征的免疫調節治療的研究逐漸增多。

胸腺肽(thymopeptide)又稱胸腺激素或胸腺素，由一類胸腺上皮細胞產生，對淋巴細胞的分化、成熟和免疫活性具有重要作用的多肽激素的總稱[9]。由于胸腺肽良好的生物學特性，目前胸腺肽已作為免疫增強劑應用于多種疾病的輔助治療中，且耐受性及安全性良好，并取得一定的效果[10]。據報道，胸腺肽α1(Tα1)可用于治療多種疾病，如腫瘤性疾病、感染性疾病、免疫缺陷疾病等[11]。有研究表明，Tα1在惡性腫瘤(如小細胞肺癌、黑色素瘤)、感染性疾病(如醫院獲得性肺炎、膿毒血癥、病毒感染)和艾滋病等疾病治療中獲得一定的療效[12-13]。有研究提示胸腺肽α1可用于輔助治療自身免疫性疾病如類風濕性關節炎、系統性紅斑狼瘡、干燥綜合征等[11]。近年來，由于較高的生物學活性和穩定性使胸腺肽關注度大為提高。本文將對胸腺肽α1在腎病綜合征的潛在作用機制及臨床價值進行綜述，為今后胸腺肽α1在腎病綜合征的進一步研究以提供參考。

1 胸腺肽的來源及理化性質

對胸腺激素的研究始于1964 年，由GOLDSTEIN等[14]首先從小牛胸腺TF5(胸腺五肽)中提取出來的一種酸性多肽；胸腺五肽，是由三個分子量小于4 000的多肽組成的聚合體，將其進一步分離可得到胸腺肽α1。胸腺肽α1是由28 個氨基酸組成的高活性小分子多肽，分子量為3.108 kD，等電點為4.2，且無二硫鍵和糖基[15-16]。胸腺肽α1在哺乳動物的各個組織中分布廣泛，其制備方法包括在牛胸腺上提取、基因工程合成以及固相多肽合成；目前臨床上，主要以固相多肽合成技術制備胸腺肽α1，其合成的胸腺肽α1與人的胸腺肽α1相似[17]。胸腺肽α1空間構象與媒介有關，胸腺肽α1在水溶液中不呈優勢構象，而在二甲基磷脂酰膽堿和二甲基磷脂酸(10∶1)存在的小單層囊泡和十二烷基硫酸鈉中，胸腺肽α1呈現一定空間構象。核磁光譜表明，胸腺肽α1在混合溶劑三氟乙醇(TFE)水溶液中具有兩個特征區域：在氨基酸殘基5 和氨基酸殘基8 之間存在β轉角，在氨基酸殘基17和氨基酸殘基24之間的區域呈α螺旋構象。這些在不同環境中的構象變化被認為可能是其與淋巴細胞相互作用引起相應的構象變化；事實上，這些構象變化可能與胸腺肽∶調節免疫反應中淋巴細胞活化的機制有關[18]。

2 胸腺肽α1治療腎病綜合征的理論基礎

2.1 胸腺肽α1的免疫調節作用 胸腺負責T 細胞的分化、發育和成熟，而胸腺肽α1是其中最具免疫活性的成分；胸腺肽有助于骨髓產生的干細胞轉變為能夠特異識別抗原功能的T 細胞，促進各種淋巴因子的分泌，從而增強細胞免疫功能[19]。胸腺肽α1對生物反應具有雙向免疫調節活性；胸腺肽α1通過與Toll 樣受體相互作用，激活樹突狀細胞和前體T 細胞以增加白細胞介素2、干擾素α等細胞因子的表達和自然殺傷細胞的活性，同時使CD8+T 細胞向CD4+T 細胞亞群轉變。因此，胸腺肽α1可增強機體免疫功能，以更有效地清除病原體。此外，胸腺肽α1可導致FOXP3+調節性T細胞增加，它可以釋放IL-10 并抑制促炎細胞因子的產生[20-21]。研究表明，胸腺肽α1可用于治療多種免疫缺陷疾病，具有多效佐劑活性和一系列免疫調節作用；此外，胸腺肽α1通過產生合適的細胞因子環境促進效應細胞的激活，具有強大的免疫刺激能力[22]。免疫紊亂被認為是NS 發病的重要機制，而胸腺肽α1具有良好的免疫調節作用，因此胸腺肽α1可應用于治療NS。

2.2 胸腺肽α1的抗炎作用 胸腺肽α1具有較好的抗炎作用，且能通過下調炎癥介質，減輕炎癥反應，從而改善炎癥性疼痛[23]。炎癥性疾病的特點是嚴重的免疫失衡，導致介質過度或不適當的釋放，從而引起器官和系統的損害；而胸腺肽α1在炎癥中的作用是通過胸腺激素對外周免疫細胞活性產生影響以及胸腺激素與下丘腦-垂體-腎上腺軸之間的雙向偶聯來實現的；由于胸腺肽α1在免疫和神經內分泌系統中的作用，其可能適合作為炎癥的治療劑[24]。在膿毒癥患者中，胸腺肽α1單獨治療及與烏司他丁(一種被普遍認為具有控制一系列促炎介質和細胞因子能力的蛋白酶抑制劑)的聯合應用，可降低膿毒癥的死亡率，改善HLA-DR 在單核細胞上的表達，降低繼發感染的發生率，故胸腺肽α1的免疫增強及抗炎作用有利于膿毒癥的治療[25]。有實驗表明，腎病綜合征幼鼠中可見高表達的活化的B細胞核因子κ輕鏈增強子(NF-κB)，它可以增加炎癥因子IL-6和IL-1的表達，從而加重腎臟損傷[26]。另有研究稱，炎癥因子和異常脂質水平可以激活Wistar 大鼠腎臟的炎癥反應，并導致腎臟組織發生一系列病理變化，并且炎癥因子和脂質代謝異常會加重腎臟損害[27]。炎癥反應是NS患者的發病機制之一，而胸腺肽α1具有較好的抗炎作用，因而胸腺肽α1具有治療NS的潛能。

2.3 胸腺肽α1的氧化應激作用 研究表明，胸腺肽α1具有針對人類肝癌細胞的有效抗增殖活性，針對與氧化應激水平相關的白細胞的增殖活性，胸腺肽α1能夠降低活性氧水平，增加谷胱甘肽水平[28]。腎臟疾病在各種病理刺激下通過多種機制觸發了活性氧的產生。越來越多的證據表明，氧化應激在成肌纖維細胞激活引起的腎小管間質纖維化以及足細胞異常和頂葉上皮細胞損傷的腎小球硬化中起著至關重要的作用[29]。有研究提示，NADPH氧化酶(NOX)活化可能通過損害血小板衍生生長因子(PDGF)的有絲分裂功能參與調節特發性腎病綜合征(INS)患者淋巴細胞活性，并可能參與腎病綜合征的發病機制，提示細胞氧化應激與NS 的發病機制有關[30]。由此可見，胸腺肽α1的氧化應激作用可在腎病綜合征的治療上發揮一定的作用。

3 胸腺肽α1治療腎病綜合征的應用

3.1 胸腺肽α1在腎病綜合征中應用的可能性 腎病綜合征患者，尤其是微小病變型腎病患者，大部分對激素反應良好，但臨床上不同患者對激素的反應存在差異[2]，即使部分患者對激素治療敏感，頻繁復發的患者仍然不少見，并有可能因頻繁復發或長期使用激素產生的副作用導致病情進展[31]。除此之外，免疫功能紊亂和長期應用激素引起的副作用及其他因素影響，使得感染的并發癥并不少見；感染可增加NS患者復發的幾率，促進疾病的進展，嚴重者可演變為終末期腎臟病(ESRD)[32]。對于激素依賴或抵抗的患者，通常考慮聯合使用非激素類免疫抑制劑，如烷化劑、鈣調神經磷酸酶抑制劑、生物制劑。但免疫抑制劑及生物制劑的副作用仍然不能忽視，如環磷酰胺有骨髓抑制、致癌和增加感染的風險；鈣調神經磷酸酶抑制劑可能導致神經毒性、腎毒性；較新的免疫抑制劑霉酚酸酯(MMF)，嚴重不良反應相對較少，但存在治療費用高的缺點[4]。所以尋找更有效的方案治療NS，是腎病綜合征治療中的重大課題。由于胸腺肽α1具有免疫增強功能、抗炎作用、抗氧化作用，使得其應用于腎病綜合征成為可能，以便更大程度改善緩解率、減少感染及復發的幾率等。

3.2 胸腺肽α1治療腎病綜合征的相關研究 近年來，研究表明，免疫失衡在腎病綜合征的發病中發揮重要作用[3]。而胸腺肽α1的抗炎、抗氧化、免疫調節作用可在NS 的治療中起效。因而，臨床上，胸腺肽α1應用于腎病綜合征的治療逐漸增加，且療效較佳。馮雪芳[33]納入60 例原發性腎病綜合征患者的觀察性研究中，隨機分為治療組(常規治療同時加用胸腺肽α1)和對照組(常規治療)；結果顯示，加用胸腺肽α1組治療有效率比常規治療組好(93.7% vs 75.0%，P＜0.05)，且治療組的感染率較低，并縮短感染患者的抗菌素使用時間；治療組在治療后T 細胞亞群活性和NK 細胞活性比治療前高。該研究表明，胸腺肽α1通過調節免疫功能，可改善腎病綜合征患者治療的有效率，減少感染的發生。另外有研究使用免疫抑制劑與胸腺肽α1聯合治療復發型腎病綜合征，結果顯示，與單純常規激素、細胞毒藥物治療相比，加用胸腺肽α1的患者治療的復發率較低，表明胸腺肽α1有利于提高腎病綜合征患者治療的緩解率并減少復發[34]。還有研究報道使用潑尼松聯合胸腺肽α1治療原發性腎病綜合征患者，結果顯示胸腺肽α1聯合激素可升高血清免疫球蛋白及補體水平，降低尿蛋白、IL-6、TNF-α及高敏C 反應蛋白(hs-CRP)水平，并提高緩解率、降低復發率，表明胸腺肽α1能較好地改善患者的免疫功能失衡，提高緩解率[35]。田麗等[36]在探討胸腺肽α1調節腎病綜合征患兒免疫功能紊亂的研究顯示，在常規激素治療中加用胸腺肽α1，治療后CD8+降低、CD4+升高、IgG升高、IgE降低，提示胸腺肽α1有效改善免疫功能。某研究結果顯示，甲潑尼龍沖擊聯合胸腺肽α1治療難治性腎病綜合征的緩解率較單用甲潑尼龍沖擊組要高，可降低感染率[37]。相關研究發現，使用潑尼松等綜合治療聯合胸腺肽α1可提高頻繁復發腎病綜合征患兒CD4+的數量及CD4+/CD8+的比值，降低CD8+的數量，且復發次數較單純潑尼松綜合治療組低[38]。另有研究報道的結果顯示激素聯合胸腺肽α1治療原發性腎病綜合征患兒，T 細胞亞群免疫指標明顯改善，CD3、CD4 及 CD4/CD8 增高(P＜0.01)，CD8降低，并且降低感染率，表明胸腺肽α1在免疫功能調節上有一定的療效[39]。一項納入62 例小兒腎病綜合征臨床觀察研究結果顯示，在常規激素治療的基礎上加用胸腺肽α1能提高治療的有效率，縮短尿蛋白轉陰的時間[40]。以上研究均表明胸腺肽α1通過改善腎病綜合征患者免疫功能失衡和抑制炎癥反應從而提高緩解率、減少復發率及減少并發癥。但是，關于胸腺肽α1用于腎病綜合征的治療，國內一些研究在用藥時機、用藥方式、用藥的時程等方面存在差異，因此將來，有待更進一步的研究深入探討胸腺肽α1在腎病綜合征治療的具體應用。

4 展望

目前國內外關于胸腺肽α1對腎病綜合征治療的研究并不多，尤其缺少多中心、大樣本的隨機對照研究。因此，為了更好地為腎病綜合征的臨床治療提供科學的決策，關于胸腺肽α1在NS患者的療效需要多中心、大樣本隨機對照研究進一步證實。目前國內外研究表明，胸腺肽α1通過免疫調節功能、調節氧化應激、抗腫瘤功能等已運用于多種感染性疾病、腫瘤疾病、自身免疫性疾病等，且顯示出較明顯的治療效果[12]。有研究指出，免疫調節治療及營養支持治療有助于改善NS 患者的緩解率、復發率、改善生活質量，因此免疫調節治療在NS 輔助治療中的應用日益增加。因此，胸腺肽α1具有很高的應用價值。

近年，NS 在病理生理學方面的重大進展，特別是基于對原發性腎病綜合征的理解，產生了更多新的治療策略。常規治療方案聯合胸腺肽α1治療腎病綜合征患者，胸腺肽α1起到較好的治療作用。腎病綜合征和癌癥、肝炎等疾病有許多共同的免疫缺陷特征，故免疫調節療法或可能成為治療NS 的新方法。目前，胸腺肽α1在NS患者中的應用仍處于臨床研究的起始階段，故仍需要高質量和大樣本量的證據進一步證實其療效。另外，NS患者應用胸腺肽α1的最佳劑量是也尚未固定。關于胸腺肽α1劑量反應的研究有待進一步開展。為了應對NS 的異質性，在未來的臨床試驗中選擇合適的患者來個體化胸腺肽α1治療將是必要的，并確定可能從胸腺肽α1免疫療法中受益的NS 患者亞組。此外，了解胸腺肽α1的內源性水平可能有助于臨床醫師確定合適的NS患者進行胸腺肽α1治療。然而，NS患者內源性胸腺肽α1水平的意義仍不清楚，這需要在未來的研究中闡釋。

綜上所述，開展更多的臨床研究并更深入地闡明胸腺肽α1在NS中治療的作用機制，將有助于了解胸腺肽α1在腎病綜合征治療中的療效。因此，胸腺肽α1似乎是治療NS 患者的頗有前景的輔助治療藥物，未來選擇免疫抑制的NS患者的試驗將更有可能驗證胸腺肽α1治療的療效。