女性急性心肌梗死的研究進展

許鈺琳 綜述 陳劍玲 審校

遵義醫科大學附屬醫院，貴州 遵義 563000

目前，全世界心血管疾病的發病率和死亡率逐年上升的主要原因之一，仍是AMI[1-2]。《中國心血管病報告2018》指出，在中國，城市和農村居民AMI死亡率總體仍然呈現攀升態勢，并且從2005 年開始，AMI 患者的死亡率呈現出快速上升的趨勢，且女性患者死亡率有超過男性患者的趨勢[3]。根據美國的調查顯示，從2006 至2016 年，美國AMI 患者死亡率雖整體呈現下降趨勢，但女性每年因心血管疾病而死亡的比例仍然高于男性[1-2]。這表明，性別因素導致了AMI 患者預后和轉歸的差異。因此，本文將對近年來國內外女性AMI 的相關研究進行綜述，以期為臨床診療提供參考依據。

1 危險因素

1.1 傳統危險因素 研究已明確AMI 的傳統危險因素，如年齡、吸煙、高脂血癥、肥胖、糖尿病、高血壓病等是主要危險因素[4-5]，但不同性別亦有所差異。(1)年齡：在全世界，女性AMI 的總發病率低于男性，發病年齡平均比男性晚10年[6-8]，這可能與更年期的性激素變化有關。在中國，51～60歲為男性AMI 發病的高峰年齡，而61～70 歲則是女性AMI 發病的高峰年齡。(2)吸煙：作為AMI 獨立的確切危險因素，已有大量研究表明，吸煙可顯著增加AMI的發病率及死亡率[9]。吸煙可以促進動脈粥樣硬化的發生和發展，且煙草(如尼古丁等成分)對女性患者造成的損傷程度遠大于男性患者[10]。(3)肥胖、糖尿病、脂代謝異常：國外一項薈萃分析顯示：肥胖是女性AMI 的主要危險因素之一，可使其發病率增加約3 倍[11]。同時，糖尿病在女性患者中是比在男性患者中更強的急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)的危險因素。在52個國家中的INTERHEART 研究[12]顯示，合并糖尿病的女性罹患心肌梗死的可能性是非糖尿病女性的4.3倍。相比之下，合并糖尿病的男性罹患心肌梗死的可能性是非糖尿病男性的2.7倍[6]，這說明性別及合并糖尿病等均是造成心肌梗死發病的重要危險因素。除肥胖及糖尿病外，脂質代謝異常也是冠狀動脈發生粥樣硬化的重要病理環節[13]，高密度脂蛋白的降低和甘油三酯的升高對女性冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(coronary heart disease，CHD)具有一定的影響，且血脂中升高的總膽固醇和低密度脂蛋白對小于65 歲女性患者的心臟死亡事件有一定的預測性。(4)高血壓：高血壓是AMI發生與發展的最為重要的危險因素之一，主要通過增加冠狀動脈管壁的壓力，導致內皮細胞受損，從而導致冠狀動脈粥樣硬化的發生。國內有學者的研究結果表明女性AMI 患者合并高血壓的發病率明顯高于男性患者[14]。而在INTERHEART 研究[12]中也表明，相對于男性而言，高血壓同女性AMI 的相關性更強，表現為高血壓在男性心肌梗死的人群歸因危險度為19.5%，而在女性中則高達36%。同時，TAN 等[15]的研究顯示，血壓水平高低可在一定程度上預測AMI 患者的預后。

1.2 高尿酸血癥和高同型半胱氨酸血癥 近年來，高尿酸血癥和高同型半胱氨酸血癥被確定為AMI發展的新危險因素。高尿酸血癥與多種疾病具有相關性，例如高血壓、高脂血癥、糖尿病、代謝綜合征和腎臟疾病等，而所有上述因素均可導致CHD 發病率和全因死亡率的增加[16]。血尿酸升高誘發CHD 的機制可能與血管內皮功能受損、誘發冠狀動脈內血栓形成、促進動脈粥樣硬化形成、激活腎素-血管緊張素系統引發高血壓等有關。國內針對絕經前女性患者的研究指出，高尿酸血癥是該人群中獨立的危險因素[17]。在另外一項研究報道中，在對高尿酸血癥和CHD 患者進行平均16.4 年的隨訪中發現上述兩種疾病死亡風險獨立顯著相關，血尿酸每升高 59.5 μmol/L，CHD 死亡危險性男性增加48%，女性增加126%[18]。同型半胱氨酸和尿酸的升高均可作為心血管疾病的獨立危險因素[19-20]，且近年來其升高趨勢在女性患者中顯得尤為重要。有研究顯示，葉酸和維生素B12 在調節同型半胱氨酸代謝過程中起著非常重要的作用，二者水平的降低與冠狀動脈疾病的相關性十分顯著[21]。同時，在有AMI 風險的患者中檢測同型半胱氨酸表達水平的上調有望作為早期AMI 檢測的非侵入性生物標記手段[22]。

1.3 社會心理因素 社會心理因素已日益成為AMI 后冠狀動脈事件和不良心血管事件的危險因素。大規模的流行病學試驗表明，社會心理因素對于女性AMI 同樣起著不可忽視的作用，BUCHOLZ 等[23]針對美國和西班牙因AMI 住院的且≤55 歲的患者進行前瞻性隊列研究，在其社會心理因素方面的對比中，體現出顯著的性別差異，與年輕男性相比，社會心理因素在預后較差的年輕女性患者中發揮了更大的作用。在INTERHEART 研究[12]中，心理危險因素的暴露會使女性AMI 的患病風險增加約3.5 倍。TATISHVILI 等[24]對患有ACS 的患者通過問卷調查的形式進行抑郁癥篩查發現，與男性相比，住院治療ACS 的女性具有更多的認知和軀體抑郁癥狀，早期發現抑郁癥狀將有助于降低發病風險并改善ACS的結局。此外，精神壓力尤其會誘發心肌缺血并促進動脈粥樣硬化形成，并且可能會導致不利的健康行為(例如治療依從性差)，這在VIRGO 等[25]研究中體現為年輕女性AMI患者獲得更高的壓力知覺評分，且女性較高的壓力與AMI 后恢復較差有關。

1.4 性激素 女性性激素的差異和ACS 的關系已經被廣泛研究過，但其機制仍不完全清楚。傳統意義上，絕經后女性由于失去了內源性雌激素對冠狀動脈血管內皮的保護作用，導致罹患CHD 風險增加[26]。然而，遺憾的是雌激素/孕激素替代研究(HERS)和女性健康倡議(WHI)都得出結論，雌激素加孕激素的治療方法并不能降低CHD 事件的發生率[27-28]。對于冠狀動脈事件的一級或二級預防，也不推薦聯合使用絕經后激素替代療法，對于患有ACS 的女性應停止使用。

2 臨床表現

在AMI 的臨床表現和癥狀方面，女性患者的癥狀更加不典型。在發生AMI 前，常出現前驅癥狀，女性的前驅癥狀較男性多，最常見的是疲勞和睡眠障礙[29-30]。AMI 患者的典型癥狀通常表現為持續性左側胸痛，伴或不伴有左上肢、咽部及后背部的放射痛，服用硝酸甘油后不能緩解。但既往很多研究發現，許多AMI 患者具有不典型的臨床表現，這在女性患者尤為突出(女性85% vs 男性72%)[30]。女性AMI患者常出現非典型右側胸痛、頸部或肩背部疼痛、下頜疼痛、惡心和嘔吐等表現，而男性AMI 患者則更傾向于胸痛伴大汗[2，31-34]。這與女性患者發病年齡大、慢性病發生率高、Killip 分級較差、GRACE 風險評分較高等有關，有些非典型癥狀也由于女性的自身認知，可能認為這些癥狀與骨骼肌肉、胃腸道或情緒障礙有關，而非心臟，導致延誤就醫[35]。

3 急診經皮冠狀動脈介入治療(percutaneouscor onary intervention，PCI)的延遲

與男性相比，女性AMI 患者往往延遲尋求治療。有文獻顯示[36]，女性患者從出現癥狀到直接醫療接觸的時間增加了34%，并且從到達醫院到再灌注治療的時間增加了23%。CENKO等[37]研究顯示，女性從癥狀發作到入院的中位時間更長(280 min vs 240 min)，只有23.2%的女性及29.1%的男性從癥狀發作到入院的時間少于120 min。GWTG-CAD 數據顯示[38]，與男性相比，女性急性ST 段抬高型心肌梗死患者的及時再通率較低。李盼等[39]Meta 分析顯示，因雌激素對心血管系統的保護作用，使得初次發生AMI 時，女性的發病年齡比男性大10 多歲，且由于女性更多可能合并糖尿病、高血壓等慢性疾病，當AMI 發作時，易被其他癥狀所掩蓋，所以女性比男性更易發生院前延遲。這些延誤可能是由多因素造成的，究其原因，與患者自身的健康意識、對于疾病的認知及當地急救醫療系統水平、醫院在解讀女性出現的非典型心臟癥狀方面的困難等有關，即與醫生、患者及醫療環境密切相關。

針對上述影響因素，在AMI 患者中，識別癥狀對于促使醫療行動至關重要。因此，目前國內外的醫療機構都十分重視胸痛中心的建設與發展。胸痛中心的建立顯著縮短了急性ST 段抬高型心肌梗死患者進門-球囊時間[40]，再灌注時間的縮短與心肌搶救密切相關，雖然相關文獻未將男性和女性患者做進一步對比，但因整體進門-球囊時間縮短，所以女性患者也在其中獲益。因此，通過不斷完善胸痛中心聯盟，利用網絡、微信等輔助平臺，為AMI 患者搭建一條快速救治的無障礙綠色通道顯得尤為重要；此外，還需組織專科醫生培訓學習，提高業務能力，實現疾病的早期快速診斷；最后，應該加強宣傳科普教育，提高高危人群及患者家屬對AMI 疾病的認知；通過上述方式，盡可能縮短患者院前和院內延遲時間，將很大程度上影響AMI救治的成功率及疾病的遠期預后。

4 并發癥

4.1 心力衰竭 心力衰竭是心肌梗死發生后重要并發癥之一，而女性在AMI 后更有可能出現心力衰竭的癥狀。許多因素可能導致這一現象，包括女性患者較高的高血壓和糖尿病發病率，轉診及冠狀動脈血運重建的延遲等。EDINA 等[41]研究顯示，在急性ST段抬高型心肌梗死發生后新發心力衰竭的患者中，女性的發生率明顯高于男性(25.1%vs 20.0%)，在就診后接受再灌注治療的新發心力衰竭患者中，性別相關的死亡率差異仍然很明顯(21.3%vs 15.7%)。

4.2 心源性休克 心源性休克是以心輸出量銳減導致的臟器和組織灌注嚴重不足為特征的一種臨床綜合征，盡管目前對于AMI 的治療方法較為成熟，但各種原因致使AMI患者未能及時血運重建所出現的休克癥狀，仍然是AMI 患者致死、致殘的主要原因[42]。ACC-NCDR數據顯示[43]，女性AMI 后出現心源性休克的頻率比男性高(11.6%vs 8.3%)，而且值得注意的是，年輕女性(30～59歲)的患病率更高，這在很大程度上可以歸因于女性不同的風險狀況，如更易合并高血壓、高膽固醇血癥、糖尿病和充血性心力衰竭等。

4.3 出血和血管并發癥 女性PCI 治療圍術期并發癥較高，尤其是出血和血管并發癥，其預測因子包括年齡大、休克、腎衰竭、表現為非ST段抬高型心肌梗死和PCI 過程中使用較大的鞘管、植入支架數量較多等，來自新英格蘭北部PCI登記處的數據顯示[44]，在調整基線差異后，女性仍然是增加出血和血管并發癥風險的重要預測因子，女性在重癥監護病房和醫院停留的時間更長，康復時間也更長。

4.4 慢性腎功能不全血和血管并發癥 PCI 已成為挽救AMI 患者生命的主要治療手段，而造影劑腎病是冠狀動脈造影及PCI 的并發癥之一。國外一項前瞻性研究表明慢性腎功能不全已經成為全因死亡及心血管死亡的獨立危險因素[45]。研究還表明，高敏C反應蛋白(hs-CRP)被認為是動脈粥樣硬化的標志物，其血清水平在急性感染、炎癥及創傷時升高，并隨年齡增長而升高。牛書林等[46]的研究也表明，hs-CRP是老年女性AMI 患者腎功能不全的重要預測指標，可作為早期監測腎功能是否損傷的指標之一。因此，hs-CRP 在冠狀動脈嚴重程度及病情預后風險評估中具有重要價值，是慢性腎功能損傷的獨立危險因子。

5 死亡率

已有研究顯示，女性性別是AMI 患者院內死亡和短期死亡的獨立危險因素[47]。推測原因可能為女性AMI 患者高齡，缺乏發作時典型胸痛癥狀，延誤院前診治時間，錯失血運重建的最佳時機，進而增加死亡風險。NRMI-2 數據顯示，女性AMI 患者的死亡率明顯高于男性患者，女性住院期間的總死亡率為16.7%，男性為11.5%，且在不到50 歲的患者中，女性的死亡率是男性的兩倍以上[48]。一項基于BCIS 和SCAAR 注冊中心的隊列研究數據顯示[49]，CHD 患者PCI 術后30 d 及1 年的全因死亡率女性均高于男性。KVAKKESTAD 等[50]對AMI 患者的長期全因死亡率研究顯示，急性ST 段抬高型心肌梗死組女性的5 年全因死亡率為29%，而男性為17%；急性非ST 段抬高型心肌梗死組女性的5 年全因死亡率為42%，而男性為29%。

6 結語

AMI 患者的發病率及病死率居高不下，且在危險因素、臨床表現、治療措施、預后及并發癥方面存在顯著的性別差異。患有AMI 的女性臨床特征不典型，疾病意識欠缺及合并癥較多，這些是女性AMI 不良事件發生率較高的原因。因此，提高女性CHD 的疾病意識，強調患者立即就醫的重要性顯得尤為重要，需要進一步的研究和努力，通過積極完善危險因素，減少治療延誤，以期降低女性AMI 患者較高的不良事件發生率。