拉布立酶防治腫瘤溶解綜合征的新進展

陳輝 陳森

近年腫瘤的治療取得重大進展，并極大改善了患者的預后。隨著對腫瘤細胞生物學特點的進一步了解，更多的新型靶向治療藥物面世。此外，傳統的治療方法也在應用中不斷得到改良。隨著支持治療水平的提升，治療相關因素所導致的死亡率大幅度下降，但治療相關的并發癥仍然是腫瘤治療的難題。

腫瘤溶解綜合征（TLS）是最常見的一類腫瘤治療相關并發癥，由Bedrna 和Polák 在1929年首次提出[1]。TLS 是一種危及生命的疾病，具有高發病率和高死亡率的特點，由腫瘤細胞溶解后突然釋放的細胞內代謝產物導致，由此而出現一系列代謝表現，尤其是高尿酸血癥、高鉀血癥、高磷血癥和低鈣血癥[2]。除癲癇發作和心律失常，急性腎損傷（AKI）是TLS 的典型表現，并可能決定其臨床預后。Crittenden 和Ackerman 首先描述了TLS 中AKI 的病理生理機制[3]。他們描述了轉移性胃腸道腫瘤合并AKI 患者的腎小管中尿酸結晶的形成過程。

1 TLS 的發生率

文獻報道的TLS 發病率相差懸殊，主要因為TLS 研究和病例報告中分析的患者人群不同，此外，不同的原發病譜、不同的抗腫瘤治療和預處理方案也是重要的影響因素。由于細胞的高增殖率和對細胞毒性藥物治療的敏感性，血液系統惡性腫瘤的TLS 發病率較高。在一項772 例急性髓系白血病患者的研究中，130 例患者被診斷為TLS[4]。區分由實驗室檢查異常而定義為無癥狀的TLS 和發生率較低的癥狀性臨床綜合征很有必要。一項研究中，42%的患者發生實驗室水平的TLS，而臨床TLS 發生率僅占6%[5]。

最近的文獻表明有幾種實體惡性腫瘤（包括肺癌、婦科癌癥、胃腸道癌癥、神經系統腫瘤、肉瘤和其他惡性腫瘤）的患者中TLS 的發病率也在增 高[4]。原因之一是針對這些實體瘤的高效靶向治療藥物投入臨床所致。Mirrakhimov 等[6]發現轉移性腫瘤，腎功能下降，乳酸脫氫酶（LDH）升高，磷、鉀和尿酸水平升高是實體腫瘤中TLS 的潛在危險因素。更有文獻指出，隨著依魯替尼和BCL-2 抑制劑等新型高效抗腫瘤藥物的使用，慢性淋巴細胞白血病（CLL）等曾被認為不易發生TLS 的疾病TLS 的發生率有增高趨勢[7]。

如前所述，TLS 主要發生在常規化療之后。然而皮質類固醇、放射線、激素或抗體也可能導致嚴重的TLS。抗腫瘤治療前，自發性TLS 是相對少見的。另外，如活檢、栓塞治療和外科手術治療等也可能導致TLS。

2 TLS 的臨床表現和分類

2.1 臨床表現TLS 的病理生理學特點是由于腫瘤細胞溶解后細胞內容物的快速釋放，不能通過腎小管液的緩沖和排泄功能來代償，隨之發生各種生化改變，引起TLS 的不同臨床表現。鉀主要在細胞內儲存，過度的腫瘤細胞溶解可能導致高鉀血癥。高鉀血癥通常是TLS 中第一個也是最嚴重的異常反應，可能引發心律失常和猝死，因此臨床應密切監測血鉀水平。高磷酸鹽血癥會導致磷酸鈣復合物的形成，并沉積在腎小管等組織中，由此產生的繼發性低鈣血癥可引起低血壓、手足搐搦和肌肉痙攣以及高鉀血癥和心律失常。核酸代謝產物首先是次黃嘌呤，隨后代謝為黃嘌呤，最后由肝中的黃嘌呤氧化酶代謝為尿酸。血清中尿酸水平升高可導致腎小管內尿酸鹽結晶形成并沉積，這與磷酸鈣復合物的沉積一起導致AKI 發生。此外，血清尿酸水平升高還可通過其他機制誘導AKI，如腎血管收縮、內皮細胞一氧化氮減少和腎素-血管緊張素系統的啟動。

2.2 分類有研究提出了最廣為接受的TLS 診斷標準和分類[8]。TLS 可分為實驗室TLS（LTLS）和臨床TLS（CTLS）。LTLS 為化療開始前3 天或開始后7 天內尿酸、鉀、磷和鈣的血清濃度至少有兩項異常。CTLS 是LTLS 伴有腎衰竭、癲癇發作或心律失常等臨床表現，并經臨床分析鑒別，這些表現是由腫瘤溶解所致而非化療造成。

TLS 是一種可能危及生命安全的腫瘤并發癥。因此，預防TLS 的發生在化療中尤其重要[16]。根據發生TLS 的風險程度對患者進行分層也是必要的。Cairo 等[8]在2010年發表了對癌癥患者進行TLS風險分層評估的建議。患者可分為三個危險組，依據有：①患者相關因素，包括既往存在腎功能不全和高尿酸血癥；②疾病相關因素，包括腫瘤類型、腫瘤負荷，腫瘤負荷主要以腫瘤分期、白細胞計數、LDH 水平為代表。

3 TLS 的預防和治療

患者開始化療前和化療后的7 天內至少每天監測兩次實驗室數據，這對于中、高度TLS 風險組的患者尤為重要。對于具有高腫瘤負荷且高度化學敏感性腫瘤的患者，建議先給予低強度化療。

3.1 水化、電解質紊亂的治療水化、電解質紊亂和腎臟替代治療對于中、高度TLS 風險患者在開始化療前24h 和化療期間，充分水化和進行液體平衡的評估、保持尿量＞100ml/h 是治療的關鍵，尤其要注意老年患者或心力衰竭患者。如果達到最佳水化狀態后尿量較少，建議使用袢利尿劑。應避免使用可以增加尿酸水平并能與別嘌呤醇相互作用的噻嗪類利尿劑。有癥狀的低鈣血癥應該用葡萄糖酸鈣治療。為避免增加腎臟中的磷酸鈣沉積，無需治療無癥狀性低鈣血癥患者。

高鉀血癥可能導致嚴重的心律失常，因此應該從電解液中酌情調整鉀的用量并密切監測血鉀水平，血鉀≥6mmol/L 的患者應立即治療，如輸注葡萄糖酸鈣、胰島素、β-腎上腺素能激動劑。

高磷血癥的治療很棘手，特別是當合并AKI 時口服磷酸鹽結合劑效果較差，并且口服給藥對這些患者來說可能很困難。透析是治療嚴重的高磷血癥最有效的方法。積極治療后仍存在利尿劑無效的持續性高鉀血癥，合并嚴重的酸中毒和容量超負荷的患者應進行透析治療。

3.2 尿液堿化堿化尿液可以增加尿酸在尿液中的溶解度，所以是治療TLS 的重要方法。然而，近來越來越多的證據表明堿化尿液與腎小管中磷酸鈣的沉積增加有關，特別是在高磷血癥患者中[2]。因此，不建議在TLS 的預防和治療中堿化尿液。

3.3 抗高尿酸血癥治療尿酸水平可以提示TLS 和AKI 的發生機率，高尿酸血癥在AKI 的發展中起關鍵作用。因此，高尿酸血癥的監測和治療是很有必要的。除充分水化，降低尿酸水平對預防和治療TLS 也至關重要。別嘌呤醇（黃嘌呤氧化酶抑制劑）和拉布立酶（重組尿酸氧化酶）是最常用的抗高尿酸血癥藥。

3.3.1 別嘌呤醇 別嘌呤醇通過抑制黃嘌呤氧化酶，使次黃嘌呤轉化為黃嘌呤進而轉化為尿酸的途徑受阻，從而降低尿酸水平。次黃嘌呤和黃嘌呤的腎臟清除率是尿酸的十倍。但別嘌呤醇可以發生多種藥物間相互作用，特別是與6-巰基嘌呤、噻嗪類利尿劑、硫唑嘌呤、環孢菌素、環磷酰胺和阿莫西林，所以有必要調整劑量或監測這些藥物的血藥濃度。為避免發生嚴重的超敏反應，在出現皮疹時應及時停藥。還應注意，在腎功能不全時需要調整別嘌呤醇的劑量。別嘌呤醇治療應在化療前至少24h開始，并應持續至尿酸水平正常或沒有巨大腫瘤負荷的跡象時。然而，別嘌呤醇不但不能降低之前已經存在的尿酸水平，而且可能導致黃嘌呤和次黃嘌呤血清水平的升高，這可能導致黃嘌呤腎病。因此，別嘌呤醇多用于一般性預防治療，對于已確診的TLS 患者，還應考慮其他的治療方案。

3.3.2 非布索坦 非布索坦是一種選擇性黃嘌呤氧化酶抑制劑，于2004年研發成功，能夠有效降低尿酸水平。非布索坦經膽道排泄，腎功能不全患者無需調整劑量。有學者進行隨機雙盲研究，比較了中或高TLS 風險度的血液病患者使用非布索坦和別嘌呤醇的情況：參加試驗的346 名患者隨機分組分別接受別嘌呤醇200～600mg 或非布索坦120mg 治療發現與別嘌呤醇相比，非布索坦降低尿酸水平的療效更明顯[9]。然而兩組之間的TLS 發生率并沒有差異。根據這項研究，歐洲藥品管理局（EMA）批準非布索坦用于預防和治療接受化療患者的高尿酸血癥。日本研究組顯示低劑量非布索坦 （60mg/天）的效果也不差于別嘌呤醇[10]。

3.3.3 拉布立酶 尿酸是人類嘌呤代謝的最終產物。而在其他大多數哺乳動物中，在尿酸氧化酶的作用下，尿酸最終被氧化成尿囊素。尿囊素的溶解度比尿酸高10 倍，很容易通過尿液排出。1968年一種非重組尿酸氧化酶從黃曲霉中獲得。非重組尿酸氧化酶于1975年首次用于預防和治療高尿酸血癥。有研究顯示拉布立酶比別嘌呤醇更快速更顯著的降低尿酸水平[11]。然而，由于該藥的高免疫原性和過敏反應的發生率，其臨床使用受到限制。

拉布立酶是一種重組的、高度純化的尿酸氧化酶，被批準用于預防和治療兒童和成人高尿酸血癥。2001年發現使用該藥后血液系統惡性腫瘤患者的尿酸水平快速并顯著下降[12]。許多臨床試驗發現[13]，與別嘌呤醇相比，拉布立酶可以達到更高和更快的尿酸水平下降程度，可以迅速緩解體內之前已經存在的高尿酸，并且不會導致黃嘌呤積聚。因此，它適用于化治前存在高尿酸血癥的患者、TLS 高風險患者或自發性TLS 患者。即使在治療數天后，拉布立酶也不會在血液中蓄積。不過，在一項小型的日本兒科研究中，拉布立酶在第5 天發生了微量蓄積[14]。拉布立酶通過肽水解的形式代謝，不增加肝腎負擔，從而不需要在腎或肝功能不全時調整劑量。拉布立酶具有17～21h 的半衰期，可以快速（4h 內）顯著地降低血漿中的尿酸濃度。與別嘌呤醇相比，拉布立酶的藥物間相互作用較少。需要注意的是，在室溫下拉布立酶仍能繼續起效，因此如果取血后不能立即冷藏并運輸，可能會導致測出的尿酸濃度低于實際水平，所以服用過拉布立酶患者尿酸濃度的測定必須在取血后4h 內進行。和所有重組藥物一樣，拉布立酶具有潛在的免疫原性，可能引起過敏反應，然而它的免疫原性低于非重組尿酸氧化酶。給藥后14%的患者可分離出針對拉布立酶的抗體，但產生的這些抗體既不會增加它的不良反應，也不會降低拉布立酶的藥效。

拉布立酶被美國食品藥品管理局（FDA）和歐洲藥品管理局（EMA）批準用于防治患有實體瘤和接受化療的血液系統惡性腫瘤的兒童和成人的高尿酸血癥。FDA 批準的給藥劑量為0.15～0.20mg-1·kg-1·d-1，單次靜脈輸注5d[15]。根據尿酸水平和醫生的選擇，EMA 批準每天一次給藥0.20mg，最多7d，和日本推薦的給藥劑量相同[16]。盡管批準的拉布立酶劑量為0.15～0.20mg-1·kg-1·d-1，越來越多的證據表明較低劑量和/或較短療程的治療也是有效的[17]。有研究比較了單劑量拉布立酶和連續5 天拉布立酶的差異，選取惡性腫瘤患者的血液，分兩組分別給予單劑量的拉布立酶（0.15mg/kg）和連續5 天給予拉布立酶，對于大多數患者，兩種療法一樣有效[18]。其它試驗在不考慮患者體重的前提下研究了拉布立酶單劑量的療效[19]。還有學者描述了3mg 拉布立酶在血液系統惡性腫瘤患者中的療效，結論是高尿酸血癥的成功治療與基礎尿酸水平有關，而與體重無關[20]。還有研究表明3mg 的固定劑量在高風險TLS 患者的治療中也是有效的[21]。其他一些較小樣本的研究也得到了相似的結論[22]。

有一篇關于10 項TLS 高風險成人患者研究的meta 分析，對單次固定劑量的拉布立酶與標準劑量連續5 天給藥及別嘌呤醇的療效進行了分析，顯示單次固定劑量組的療效并不差于連續5 天標準劑量組，且優于別嘌呤醇組[17]。單次固定劑量對治療和預防高尿酸血癥均有效。還有硏究比較了基于體重的劑量、單次固定劑量3mg 以及其它單次固定劑量的差異。基于體重的劑量和所有單次固定劑量在標準的血漿尿酸水平方面相差無幾。然而，與3mg 的單次劑量相比，使用6mg 的單次固定劑量能更有效地持續降低尿酸水平[23]。目前，對于確診的TLS 沒有公認的治療劑量，但可以嘗試使用單次固定劑量來預防TLS。還需要前瞻性隨機臨床試驗來解決這一重要問題。

高尿酸血癥在AKI 中的作用是眾所周知的。如前所述，高尿酸通過在腎小管中結晶和沉積引起AKI。因此，降低尿酸水平應該可以預防AKI。在1例病例報告中，因嚴重高尿酸血癥而導致AKI 的溶血尿毒綜合征患者使用拉布立酶得到成功救治[24]。目前，拉布立酶治療成人TLS 患者的死亡率影響還沒有系統性的評估。有學者回顧了7 項對照試驗，以評估尿酸氧化酶對兒童TLS 患者預防或治療的作用[23]。在所有試驗中，使用尿酸氧化酶均可以降低尿酸水平。還有研究表明，與采用別嘌呤醇治療的患者相比，接受拉布立酶治療的患者在重癥監護病房的住院時間更短，然而住院總天數沒有明顯減少[25]。TLS 患者AKI 的發生還有其他因素的參與，單獨降低尿酸水平可能不足以避免AKI 的發生。

拉布立酶通常耐受性良好，報告最多的不良反應是頭痛、惡心、腹痛、粘膜炎和輕度過敏反應，少見而嚴重的不良反應包括溶血性貧血、高鐵血紅蛋白血癥和過敏性休克，發生率低于1%。反復使用拉布立酶可以增加發生過敏反應的風險。有學者研究了多次拉布立酶治療后發生過敏反應的風險：研究納入者均為多次接受拉布立酶治療的患者，其中97 例在第一次應用拉布立酶過程中未發生過敏反應，有6 例在隨后的拉布立酶治療中出現嚴重的過敏反應，其中1 例致死[26]。因此，多次給予拉布立酶應注意發生過敏反應的風險，并且可考慮用抗組胺藥和皮質類固醇預防給藥。文獻報道了幾例拉布立酶誘導的高鐵血紅蛋白血癥[27]。特別是在葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G6PD）缺乏的患者中描述了這些病例。過氧化氫是尿酸的產物，會對紅細胞產生氧化應激。G6PD 缺乏時紅細胞對氧化應激的保護性下降，從而導致高鐵血紅蛋白形成和溶血。因此，G6PD 缺乏癥患者禁用拉布立酶。對于與溶血性貧血程度不相符的血氧飽和度下降應考慮高鐵血紅蛋白血癥的可能。強烈建議在使用拉布立酶治療前篩查高風險患者（熱帶非洲、中東、亞洲熱帶和亞熱帶的男性患者）G6PD 的缺乏情況，但有些患者需要立即使用拉布立酶，篩查G6PD 缺乏癥可能很難實現。一旦發生高鐵血紅蛋白血癥，G6PD缺乏者不能使用亞甲藍治療。尚沒有關于孕婦使用拉布立酶治療的數據，因此只有必要時才可在懷孕期間使用拉布立酶。

拉布立酶價格昂貴，這限制了它的臨床應用。但是如果不應用拉布立酶，可能增加其因為延長住院時間（LOS）、重癥監護、治療AKI 以及透析而產生的費用。在不同的研究中評估了拉布立酶的成本效益，結果引起爭議。一項歐洲的多中心評估研究表明，在急性白血病和非霍奇金淋巴瘤（NHL）的兒童和成人患者中，拉布立酶在預防和治療TLS方面具有成本效益[28]。在歐洲拉布立酶對預防急性白血病和NHL 兒童患者的TLS 具有成本效益。Eaddy 等[25]比較了拉布立酶和別嘌呤醇治療兒童TLS 患者的費用。在成人患者中，與拉布立酶單藥治療相比，在拉布立酶中加入別嘌呤醇會導致更高的住院費用并延長住院時間。然而，拉布立酶雖然減少了需要重癥監護的時間，但總住院時間或總費用并沒有顯著差異。除其臨床療效，單劑量拉布立酶的成本明顯低于基于體重的劑量者。

4 結論

TLS 是一種危及生命的疾病，可以自發發生，更常見于化療之后，這種嚴重的并發癥可能會延遲或終止化療。在靶向治療的時代，這種并發癥的發生率和對臨床的影響正在增加。即使在充分治療下，一旦發展成為TLS，就預示著高死亡率。因此，預防重于治療。識別出有TLS 風險的患者至關重要。Cairo 等[8]提出的最廣為接受的診斷標準和分類實現了患者的早期風險度分層。別嘌呤醇和拉布立酶可降低尿酸水平。別嘌呤醇對已有的高尿酸血癥沒有作用；因此它可以優先用于低或中TLS 風險的患者。另一方面，拉布立酶可迅速降低現有的高尿酸水平。然而，它在TLS 預防中的作用仍然存在爭議。有明顯的證據表明它在降低尿酸水平方面優于別嘌呤醇[11]。然而，并沒有充分的隨機對照試驗證據表明，使用拉布立酶可以降低TLS 的死亡率或AKI 的發生率。越來越多的證據證明了單次固定劑量拉布立酶的療效[22]。總之，低或中TLS 風險的患者可以使用別嘌呤醇進行預防性治療，但是TLS 高風險患者或已確診的TLS 患者應該接受拉布立酶治療。