多模式鎮痛對結直腸癌患者術后免疫功能的影響

張琪琦，王海鵬

(桂林醫學院第二附屬醫院胃腸外科，廣西 桂林 541199)

結直腸癌(colorectal cancer,CRC)作為目前最普遍的惡性腫瘤之一，隨著飲食習慣改變及生活水平的提高，在國內其發病率逐年增長，在經濟較發達地區已高居惡性腫瘤第二位[1]，且術后復發、轉移率亦較高。加速康復外科(ERAS)作為一種外科圍手術期處理患者的新概念，越來越多地被應用于臨床中[2]。通過不斷的研究證實，在CRC發生、發展演變過程中，浸潤于腫瘤組織中的免疫細胞會逐漸失去抑制或殺傷腫瘤的能力，從而增強了腫瘤的生長與侵襲能力[3]；與此同時，疼痛應激又是影響CRC患者術后快速康復的重要因素之一，術后疼痛刺激及阿片類鎮痛藥的使用會影響患者早期免疫功能的恢復，免疫力低下對于本身處于惡性消耗的腫瘤患者而言，其傷害是巨大的[4]。圍手術期采取有效鎮痛措施能很大程度地抑制疼痛帶來的不良后果，早期可抑制機體炎癥反應，減少術后免疫抑制的發生概率，從而達到加速術后康復、延緩腫瘤進展的目的[5]。因此，在結直腸癌圍手術期應用多模式鎮痛對患者術后免疫功能可產生積極的影響作用。

1 術后疼痛

1.1 疼痛的發生機制

了解疼痛的發生機制有助于更好地把握術后鎮痛的治療原則。研究者通過動物實驗證實，術后疼痛是通過局部炎癥及神經病理痛等多個復雜機制引起的[6]。簡言之，術口區組織和神經可通過促進前列腺素(PG)、白三烯(LT)、緩激肽(BK)、5羥色胺(5-HT)等多種炎癥介質釋放，從而引起外周神經敏化，同時術區損傷刺激還通過神經纖維及興奮性神經遞質傳入，激活相應受體，興奮神經元引起中樞敏化[7]。外周神經及中樞神經敏化共同作用導致術后疼痛。與此同時，機體通過去甲狀腺素能系統的運行以減少傳入神經突觸間傳導，可減少創傷帶來的疼痛感。術后疼痛的產生復雜且多樣化，因此，術后鎮痛治療也應遵循個性化、多模式的策略原則。

1.2 疼痛的影響

術后疼痛產生往往迅速而劇烈，會導致“全身應激反應”，手術創傷應激促進機體迅速釋放腫瘤壞死因子(TNF-α)、白細胞介素(IL)、C-反應蛋白(CRP)等，通常造成患者出現一系列生理及心理癥狀[8]。

術后急性疼痛通過不同程度地興奮交感神經，增加了機體的氧耗，引起機體免疫功能產生變化，從而導致免疫抑制的發生；影響了患者的凝血功能從而增加術后靜脈血栓形成的風險。疼痛還會影響呼吸、循環、胃腸道及泌尿等多個系統的功能恢復，同時還會影響到患者的睡眠質量及心理狀態，造成機體多方面功能紊亂或異常，最終影響手術治療效果。此外，在急性疼痛未有效控制的情況下，極有可能轉化為慢性術后疼痛 (chronic post surgical pain，CPSP)，在長期疼痛的刺激下，機體免疫功能將受到抑制，腫瘤細胞會再次發生增殖、惡變甚至轉移，從而影響患者轉歸與生存質量[9]。

2 免疫功能

2.1 免疫功能相關指標及功能

CD4+T細胞作為機體一種重要的免疫細胞，參與Th細胞TCR識別抗原的信號轉導過程，在直接殺傷腫瘤細胞環節中發揮了其重要作用；此外，CD4+T細胞在CD8+T細胞介導腫瘤消退復合體的過程中亦起到了“輔助”功能。細胞毒性T細胞(簡稱CD8+T細胞)對殺傷腫瘤細胞抗原有著特異作用[10]。當腫瘤細胞發生增殖、惡變時，CD8+T細胞被活化[11]，并完成識別、殺傷腫瘤細胞這一過程，抑制了腫瘤微環境的變化，以達到CD8+T細胞促進抗腫瘤免疫應答的效果。CD4+/CD8+T細胞的比值也一定程度地反映了機體短期內的免疫平衡狀態。正常情況下，兩者的比值保持在動態平衡水平，表明機體細胞免疫功能處于穩態。一旦有腫瘤細胞侵入，使得局部微環境發生了改變時，機體的免疫監視功能便會被削弱，免疫抑制“占上風”，加速腫瘤的進展速度，并可能導致廣泛侵襲，甚至增加周圍組織及遠處轉移可能性[12]。CD4+/CD8+T細胞比值也會隨著腫瘤的發展發生相應的變化。

此外，自然殺傷(natural killer，NK)細胞作為機體固有免疫細胞之一，其特點是無須特異性抗原的刺激即可識別并殺傷腫瘤細胞。作為機體抗腫瘤免疫中的第一道防線，腫瘤細胞可通過多種機制逃避NK細胞的識別和殺傷，影響其成熟過程并削弱其介導的抗腫瘤作用，最終導致腫瘤細胞增殖或轉移[13]。

因此，檢測上述三種細胞的表達水平基本上可反映機體的免疫狀況，通過對比手術前后的數值變化，對腫瘤患者術后康復有一定的判斷意義。

2.2 免疫功能與腫瘤預后相關性

眾多學者認為腫瘤免疫逃逸是腫瘤發生發展過程中所必需的過程之一，需通過炎癥、代謝、基因等多個復雜環節共同參與。隨著結直腸癌的進展，腫瘤微環境也在逐漸發生變化，組織中浸潤的免疫細胞會逐漸失去其抗腫瘤能力，促使腫瘤細胞的生長。當患者在圍手術受到創傷刺激后，免疫功能受到抑制，腫瘤細胞會不斷改變其免疫原性，躲避自身免疫系統的攻擊，使得癌變細胞不斷增殖，甚至繼續發生惡變，增加復發及轉移的可能。目前研究證實，Treg是一種強有力的、對腫瘤細胞可起到直接殺傷作用的免疫細胞，具有對腫瘤免疫起監視的作用[14]，且淋巴細胞的浸潤程度與結直腸癌發生存在一定關聯[15]。此外，Treg還可通過抑制NK細胞、抗原呈遞細胞(APC)、巨噬細胞的活性，降低CD4+和CD8+T細胞的增殖能力，形成抑制機體免疫功能的惡性循環。術后炎癥刺激及免疫損傷若得不到良好的控制時，則會延緩傷口愈合，加之部分患者本身因腫瘤消耗大導致營養不良，會增加術后吻合口瘺、感染等并發癥的發生率，影響患者康復效果。

2.3 疼痛對免疫功能的影響

機體的免疫細胞通常情況下處于相對靜息狀態，但當機體遭受創傷、感染等因素影響時，為了維持機體內環境的穩態，各種免疫細胞會迅速活化，并通過一系列的免疫效應來發揮作用。術后疼痛往往不可避免，是應激反應最為常見的因素之一，結直腸癌患者本身因腫瘤消耗常伴有不同程度的免疫功能低下，加上手術創傷較大，術后疼痛程度劇烈，使其應激反應也隨之增強，隨著細胞因子、淋巴細胞的減少，NK細胞活性受限制，誘發炎癥反應的概率增加[4]。同時，結直腸癌術后腸道功能暫時處于麻痹狀態，而患者因疼痛不愿下床活動，腸道功能恢復減慢，使得禁食時間延長，也會使機體細胞免疫受到抑制。因此，術后疼痛所產生的應激癥狀會不同程度地影響機體免疫功能的變化，抑制免疫功能的同時增加了腫瘤免疫逃逸的概率，從而影響手術效果及腫瘤轉歸。

3 多模式鎮痛

3.1 多模式鎮痛的概念

多模式鎮痛(multimodal analgesia，MMA)是指通過聯合應用多種止痛藥物和(或)鎮痛技術，在可控范圍內盡量減少鎮痛藥物的用藥劑量，通過多種藥物復合以及多種方式聯合運用以達到提高鎮痛效果的同時減少藥物不良反應的一種創新鎮痛模式[16]。

3.2 鎮痛藥物及方法

MMA方案通常所用的藥物包括阿片受體激動劑、對乙酰氨基酚、曲馬多、NSAIDs以及局麻藥等。單純應用阿片類藥物鎮痛時，會出現阿片類藥物相關不良反應(opioid-related adverse events，ORAE)[17],常見的癥狀包括惡心嘔吐、便秘、尿潴留等，也不乏出現腸梗阻、呼吸抑制等較為罕見的藥物副作用，以往在臨床上常常因為患者用藥后副反應大而被迫停藥導致鎮痛效果不佳[18]。因此，聯合應用多種藥物以減少單藥劑量及副反應在圍手術期鎮痛運作中顯得尤為重要。在結直腸癌圍手術期中，使用較為廣泛的是阿片類藥物聯合NSAIDs模式，不僅能減少阿片類止痛藥的用量，更是為了減少其應用后帶來的不良反應，使患者術后舒適感增強。除此之外，通過臨床觀察發現，在術前麻醉誘導和維持過程中，使用α2腎上腺素能受體激動劑，如右美托咪定，可減輕患者術后疼痛程度及鎮痛藥物需要量[19]。

MMA除了不同藥物的復合運用，還包括多種鎮痛方式聯合的形式，包含局部浸潤、外周神經阻滯、椎管內阻滯等。其中局部浸潤常常作為基礎治療，有研究報道，在腹部手術過程中，手術切口區域應用羅哌卡因局部浸潤麻醉可以減輕術后切口疼痛，且鎮痛時間最長可達12 h以上[20]。近年來，一些新穎的鎮痛技術映入人們的眼簾，其中較為成熟的一種模式稱作患者自控鎮痛(patient controlled analgesia，PCA)。PCA通過患者自身的疼痛感及止痛意愿，可實現即時給藥，其優點在于減少鎮痛滯后以及個體化的鎮痛給藥方式，預防過多給藥，減少藥物副反應的發生概率[21]。

3.3 MMA在結直腸癌圍手術期的應用

在結直腸癌治療過程中，圍手術期的有效鎮痛能使腸道功能提前恢復，MMA通過不同時間點阻斷疼痛刺激，更好地發揮了鎮痛效果。Gautam等[22]通過研究證實，多模式鎮痛治療過程中，阿片類聯合NSAIDs使得術后惡心、嘔吐等不良反應發生的概率降低，且氟比洛芬酯對于下腹部手術后腸道功能恢復有一定促進作用，因此，在MMA中聯合應用氟比洛芬酯的優勢在結直腸癌手術中較為突出。有實驗發現，外周神經阻滯作為腹部手術鎮痛的一部分，其鎮痛效果良好，不良反應少，且操作易于實施，是MMA應用于結直腸癌圍手術期中重要的一部分。

術后疼痛感的降低，促使患者更早期下床活動，使得腸道功能更早得以恢復，還可減少腸粘連的發生概率。有效鎮痛能夠抑制手術后創傷引起的應激反應導致的神經內分泌紊亂，促使胃腸道系統功能處于較穩定的狀態[23]，加速了術后康復。因此，MMA在結直腸癌患者圍手術期鎮痛治療中起到了非常重要的作用[24]。

加速康復外科(ERAS)作為一種外科圍手術期處理患者的新概念，越來越多地被應用于臨床中。良好的術后鎮痛是開展ERAS的必要前提，術前、術中及術后通過醫生、護士、麻醉醫師的相互配合，不僅可減少患者術后諸多不良反應的發生，在胃腸道手術中，起到尤為顯著的效果。更重要的是，研究證實多模式鎮痛可減少患者術后因疼痛引發的免疫抑制，促進免疫功能的恢復[25]，降低了結直腸癌腫瘤細胞的免疫逃概率，使患者獲得較好的預后，具有光明的應用前景，也為將來對腫瘤的免疫及靶向治療提供了一定的理論可行性。