1例圍產(chǎn)期菌血癥患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

王 雪，姚麗艷（吉林省婦幼保健院藥劑科，吉林 長春 130012）

隨著國家二胎政策的開放，剖宮產(chǎn)手術(shù)的比例不斷上升，高齡產(chǎn)婦、瘢痕子宮及妊娠并發(fā)癥與合并癥的增多，對產(chǎn)褥期并發(fā)癥的研究也引起了重視[1-2]。產(chǎn)后感染是剖宮產(chǎn)術(shù)后常見并發(fā)癥。導(dǎo)致剖宮產(chǎn)后感染的主要因素是胎膜早破，因?yàn)樘ツて屏咽棺訉m表面暴露于產(chǎn)道中的細(xì)菌中，子宮收縮會將帶有細(xì)菌的陰道分泌物吸入子宮內(nèi)[3]。如果發(fā)生剖宮產(chǎn)后感染，機(jī)會致病菌進(jìn)入血液，從而發(fā)生菌血癥。菌血癥是由細(xì)菌感染而引起的一種嚴(yán)重的感染性疾病，患者往往合并一個或多個器官的轉(zhuǎn)移性感染，病情嚴(yán)重，治療困難[4]。菌血癥患者若不能得到及時、有效的抗感染治療，可能危及產(chǎn)婦生命。作為一名臨床藥師，筆者通過分析1例圍產(chǎn)期菌血癥患者的藥物治療過程，探討臨床藥師在工作中的切入點(diǎn)及作用，現(xiàn)報道如下。

1 病例概況

患者，女性，36歲，體重指數(shù)（BMI）30.11 kg·m-2，因停經(jīng)35+6周，陰道流液1 h于2018年11月2日收入院。既往史：2014年于孕32周早產(chǎn)1次，2015年人工流產(chǎn)1次，同年葡萄胎1次，后再次檢查發(fā)現(xiàn)子宮肌瘤；既往青霉素類、頭孢類藥物試敏陽性。患者自訴平素月經(jīng)規(guī)律，月經(jīng)周期30 d。孕8個月出現(xiàn)一次陰道出血，色鮮紅，量同月經(jīng)量二分之一，無腹痛，臥床休息，未用藥，陰道偶有少量褐色分泌物至今。入院檢查：T 36.8 ℃，P 90次·min-1，R 18次·min-1，BP 130/88 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）。查體：可觸及不規(guī)律宮縮。血、尿常規(guī)及生化檢查各項(xiàng)指標(biāo)均正常。入院診斷：孕4產(chǎn)1孕35+6周，左骶前（LSA），先兆流產(chǎn)；胎膜早破；妊娠合并子宮肌瘤；臍帶纏繞。

2 主要治療經(jīng)過

因患者胎膜早破且頭孢類藥物既往試敏陽性，給予注射用克林霉素磷酸酯（0.6 g，bid，ivgtt）預(yù)防感染。醫(yī)患溝通后行子宮下段剖宮產(chǎn)手術(shù)、子宮肌瘤核除術(shù)。醫(yī)生認(rèn)為行剖宮產(chǎn)手術(shù)同時行子宮肌瘤核除術(shù)，創(chuàng)面較大，增加感染概率，調(diào)整克林霉素劑量（1.2 g，bid，ivgtt）。

11月3日，患者出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高達(dá)39.0 ℃，P 140次·min-1，BP 110/70 mm Hg。補(bǔ)充臨床診斷：產(chǎn)褥病率。停用克林霉素，將抗感染藥物更換為莫西沙星氯化鈉注射液（0.4 g，bid，ivgtt）。醫(yī)生認(rèn)為莫西沙星增加給藥頻次，抗感染治療更有效。結(jié)合莫西沙星的PK/PD理論，臨床藥師建議莫西沙星給藥頻次應(yīng)為一日1次，醫(yī)生予以采納。11月5日患者體溫最高達(dá)38.2 ℃。血常規(guī)：白細(xì)胞計數(shù)13.15×109·L-1，中性粒細(xì)胞計數(shù)12.49×109·L-1。尿常規(guī)：白細(xì)胞253個·μL-1，細(xì)菌：806個·μL-1。血培養(yǎng)結(jié)果：革蘭陰性桿菌陽性。補(bǔ)充診斷：產(chǎn)后輕度貧血，尿路感染，菌血癥。請臨床藥師會診，經(jīng)過詳細(xì)詢問患者病史及近期用藥史，得知患者孕前近兩年經(jīng)常出現(xiàn)尿路感染伴發(fā)熱，最長一次發(fā)熱1個月有余，曾多次服用諾氟沙星及三金片等藥物，未住院系統(tǒng)治療過。會診意見：剖宮產(chǎn)術(shù)后留置的導(dǎo)尿管是導(dǎo)致尿路感染的直接原因，建議盡快拔除導(dǎo)尿管。將莫西沙星調(diào)整為注射用美羅培南（1.0 g，q 8 h，ivgtt），療程10 d。

11月8日患者無發(fā)熱，血培養(yǎng)結(jié)果：大腸埃希菌。藥敏試驗(yàn)：慶大霉素、妥布霉素、阿米卡星、頭孢西丁、亞胺培南、美羅培南、頭孢哌酮/舒巴坦藥物敏感；氨芐西林、頭孢呋辛、頭孢曲松、頭孢噻肟、環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、復(fù)方新諾明、氨曲南、頭孢唑啉、哌拉西林耐藥；頭孢吡肟劑量依賴性，考慮為產(chǎn)ESBLS的大腸埃希菌。臨床藥師根據(jù)患者病情變化及藥敏結(jié)果認(rèn)為美羅培南有效。保持原有治療方案，繼續(xù)抗感染治療。11月14日，患者無發(fā)熱，切口愈合良好，三次血培養(yǎng)結(jié)果均為陰性。患者要求出院，醫(yī)生與臨床藥師商議，擬采用阿米卡星注射液降階梯治療（0.2 g，bid，ivgtt）。

3 臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)

3.1 圍手術(shù)期預(yù)防感染用藥分析

產(chǎn)褥期感染的病原菌多為內(nèi)源性需氧菌與厭氧菌的混合感染。病原菌以大腸埃希菌為主，其次為金黃色葡萄球菌和腸球菌屬[5]。根據(jù)《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》（2015版）抗菌藥物在圍手術(shù)期預(yù)防應(yīng)選第一、二代頭孢菌素+甲硝唑。該患者有青霉素類、頭孢類藥物過敏史，可用克林霉素+氨基糖苷類，或氨基糖苷類+甲硝唑。患者有哺乳意愿，甲硝唑在乳汁中分泌量較高，不宜使用。氨基糖苷類在母乳中濃度雖低，仍可導(dǎo)致乳兒聽力減退。如患者應(yīng)用氨基糖苷類抗生素，應(yīng)停止母乳喂養(yǎng)。然而盡早的母乳喂養(yǎng)對早產(chǎn)兒有著重要意義，母乳中富含的肽類、激素等能夠加快早產(chǎn)兒腸胃等器官的成熟速度，其中的IgA抗體以及抗炎因子還可以在一定程度上提高早產(chǎn)兒的免疫力[6]。綜合考慮，醫(yī)生選用克林霉素預(yù)防圍手術(shù)期感染。克林霉素在乳汁中藥物濃度＞血濃度的25%～50%，且說明書告之新生兒禁用此藥，產(chǎn)婦用藥期間需停止母乳喂養(yǎng)。但臨床醫(yī)生認(rèn)為應(yīng)用克林霉素不會影響乳兒健康，用藥期間可以母乳喂養(yǎng)，收益大于風(fēng)險。近年來，我院應(yīng)用克林霉素的孕產(chǎn)婦并未停止母乳喂養(yǎng)。克林霉素可覆蓋金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌、鏈球菌（糞腸道球菌除外）、肺炎球菌及厭氧菌，對革蘭陰性桿菌無抗菌活性。臨床藥師認(rèn)為選擇的抗菌藥物未能覆蓋常見致病菌是預(yù)防用藥失敗的主要原因。

3.2 抗感染藥物調(diào)整

剖宮產(chǎn)手術(shù)時需留置導(dǎo)尿管，尿管的插入破壞了尿道正常生理環(huán)境，同時影響了膀胱對細(xì)菌的沖刷作用，致使細(xì)菌逆行生長引發(fā)尿路感染[7]。尿路感染嚴(yán)重時導(dǎo)致致病菌入血，引發(fā)菌血癥。結(jié)合該患者實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，臨床藥師認(rèn)為該患者的菌血癥很可能是導(dǎo)尿管引發(fā)尿路感染，繼而誘發(fā)菌血癥，治療菌血癥的同時應(yīng)兼顧尿路感染的治療。尿路感染最主要的致病菌是大腸埃希菌屬，其次為腸球菌屬、變形桿菌、克雷伯菌屬、銅綠假單胞菌等，臨床上多選用β-內(nèi)酰胺類、氨基糖苷類以及喹諾酮類等抗菌藥物[8]。隨著抗菌藥物的廣泛使用，細(xì)菌的耐藥性隨之變化，大腸埃希菌耐藥菌株比例顯著增加。根據(jù)《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》（2015版）：大腸埃希菌對喹諾酮類耐藥率達(dá)50%以上。該患者在懷孕前近兩年，多次出現(xiàn)尿路感染，且反復(fù)服用喹諾酮類抗生素。臨床藥師認(rèn)為該患者致病菌很可能是耐藥大腸埃希菌，結(jié)合患者藥物史，將抗感染藥物調(diào)整為美羅培南（1.0 g，q 8 h，ivgtt）。美羅培南對約90%腸桿菌屬高度敏感；組織滲透性很好，能迅速滲透進(jìn)入到腦脊液、肺部、腹腔、軟組織等；12 h內(nèi)約65%藥物以原形自尿排泄，治療菌血癥及尿路感染均有效。美羅培南屬于時間依賴性抗菌藥物，根據(jù)藥品說明書及《Kucers'The Use of Antibiotics》：成人患者中，其給藥頻率為每日3次，劑量范圍0.5 g，q 8 h 至2 g，q 8 h[9]。臨床藥師建議護(hù)士可適當(dāng)延長滴注時間，延長給藥時間，緩慢滴注或泵入可有效提高治療效果[10]。結(jié)合該患者3 d后的藥敏結(jié)果，臨床藥師建議保持原治療方案，繼續(xù)抗感染治療，治療有效。

3.3 哺乳期患者用藥監(jiān)護(hù)

哺乳期婦女作為特殊人群，當(dāng)其罹患感染使用抗菌藥物時，對哺乳兒有無不良影響，服藥期間是否需要停止哺乳，是大家較為關(guān)注的問題。本例患者共應(yīng)用了克林霉素、莫西沙星、美羅培南、阿米卡星四種抗感染藥物。其中克林霉素說明書提及不可用于新生兒，且乳汁中的藥物濃度＞血藥濃度，產(chǎn)婦用藥期間需停止母乳喂養(yǎng)[11]。本例患者用藥期間未停止哺乳，屬于不合理用藥情況。喹諾酮類藥物能影響幼齡動物的軟骨生長發(fā)育，并有中樞神經(jīng)毒性作用，且《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》（2015版）中規(guī)定，哺乳期患者應(yīng)避免使用氨基糖苷類、喹諾酮類，故應(yīng)用莫西沙星期間不建議哺乳。美羅培南屬β-內(nèi)酰胺類藥物，有學(xué)者認(rèn)為此類藥物半衰期短，可于給藥前立即哺乳，并儲備乳汁，以用于奶瓶喂養(yǎng)，或用藥5～6 h后可再行哺乳[12]。經(jīng)過查閱文獻(xiàn)，有報道此類藥物雖然在乳汁中含量不高，但由于乳兒的代謝酶缺乏和酶的活性低，因此仍能引起對藥物敏感性的增高，個別乳兒可能會發(fā)生過敏反應(yīng)，故使用此類藥物期間不建議哺乳[13]。且《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》（2015版）中規(guī)定，哺乳期患者應(yīng)用任何抗菌藥物時，均宜暫停哺乳。有研究[14]顯示哺乳期婦女用藥期間停止哺乳，可在停藥5個半衰期后恢復(fù)哺乳。根據(jù)藥物代謝動力學(xué)理論，藥物在最后一次給藥達(dá)峰值的5個半衰期后，血藥濃度可降至峰值的3%左右，此時血漿中僅有微量藥物殘留，乳藥濃度也極其微量。該患者出院后需繼續(xù)應(yīng)用阿米卡星注射液降階梯治療，因阿米卡星半衰期約為2-2.5 h，需至少13 h代謝完全，故患者可在停藥1 d后哺乳，且哺乳前擠出殘留乳汁。

該患者對青霉素類、頭孢類藥物過敏，應(yīng)注意在使用其他β-內(nèi)酰胺類藥物時是否有慢性過敏的情況發(fā)生。在監(jiān)護(hù)患者用藥安全性的同時還應(yīng)監(jiān)護(hù)有效性，每12 h監(jiān)測其體溫、心率、血壓、呼吸的變化，每72 h監(jiān)測血常規(guī)、C反應(yīng)蛋白等感染指標(biāo)。經(jīng)過監(jiān)測，患者在院期間無藥品不良反應(yīng)及其它不適情況的發(fā)生。

根據(jù)相關(guān)指南[15]：產(chǎn)后出血或在產(chǎn)前未糾正貧血者，在產(chǎn)后48 h復(fù)查血紅蛋白。血紅蛋白＜100 g·L-1的無癥狀產(chǎn)婦，產(chǎn)后補(bǔ)充元素鐵100～200 mg·d-1，持續(xù)3個月。該患者產(chǎn)前血紅蛋白濃度101 g·L-1，產(chǎn)后95 g·L-1。出院前臨床藥師向患者強(qiáng)調(diào)補(bǔ)鐵的重要性，囑用法用量、常見藥品不良反應(yīng)及應(yīng)對措施、服藥期間注意事項(xiàng)。如患者可耐受，建議患者連續(xù)口服鐵劑3個月，再復(fù)查血紅蛋白。

4 討論

臨床藥師參與1例剖宮產(chǎn)術(shù)后菌血癥患者的抗感染治療，進(jìn)行用藥分析和藥學(xué)監(jiān)護(hù)，在治療效果不佳時，臨床藥師與患者溝通了解患者病史，結(jié)合患者病情提出調(diào)整抗感染方案，依據(jù)藥物PK/PD理論建議延長美羅培南滴注時間，根據(jù)感染部位建議臨床醫(yī)生調(diào)整給藥療程，取得了較好的治療效果。臨床藥師參與該患者全程藥學(xué)監(jiān)護(hù)，患者及新生兒未發(fā)生不良反應(yīng)，出院時臨床藥師對出院攜帶的補(bǔ)鐵藥物進(jìn)行詳細(xì)的用藥交代。在該患者的藥物治療中，臨床藥師積極協(xié)助醫(yī)師制訂合理的抗感染治療方案，取得了臨床醫(yī)生的認(rèn)可，發(fā)揮了臨床藥師的作用。