內(nèi)鏡切除腸道息肉抗菌藥物預(yù)防性應(yīng)用分析

張 超，劉文影，程 晟，沈 素（.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院藥學(xué)部，北京 00050；.首都醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院臨床藥學(xué)系，北京 00069）

消化內(nèi)鏡操作中因為黏膜或更深處組織的破損可能會使內(nèi)源性細菌移位導(dǎo)致菌血癥，從而造成局部組織或遠處組織感染的風(fēng)險[1]。不同操作方式的感染風(fēng)險不同，但并不是所有的內(nèi)鏡操作都要預(yù)防使用抗菌藥物[1-2]。隨著內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展和普及，《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則（2015年版）》[3]首次對內(nèi)鏡操作預(yù)防應(yīng)用抗菌藥物給出建議，提示應(yīng)加強對消化內(nèi)鏡治療圍術(shù)期合理用藥的關(guān)注。本文回顧性分析了我院消化內(nèi)科內(nèi)鏡切除腸道息肉的患者預(yù)防性使用抗菌藥物的情況，根據(jù)當(dāng)前的指南和共識制定評價標準，對預(yù)防用藥的合理性進行分析，以期為臨床合理應(yīng)用抗菌藥物提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

利用醫(yī)院病案閱讀系統(tǒng)，檢索我院2018年10月1日至12月31日所有因腸道息肉收住入院的患者信息，排除入院后未進行內(nèi)鏡下腸道息肉切除操作、病歷資料不全的患者信息，共計納入338例。

1.2 數(shù)據(jù)收集方法

設(shè)計數(shù)據(jù)收集的Excel表格，回顧性查閱病歷資料，記錄內(nèi)容包括：患者姓名、病歷號、性別、年齡、診斷；感染高危因素、內(nèi)鏡手術(shù)情況（切除息肉個數(shù)、切除息肉大?。?；抗菌藥物過敏史、是否預(yù)防用藥、給藥時機、用藥品種、用法用量、療程；預(yù)防用藥結(jié)果，感染治療用藥與療程。

1.3 評價內(nèi)容與指標

評價內(nèi)容包括：預(yù)防用藥指征及其分布、預(yù)防用藥品種、給藥劑量及時機、用藥療程與預(yù)防效果、預(yù)防用藥的花費。參照國內(nèi)外指南及共識[1-7]制定評價指標，針對腸道息肉內(nèi)鏡下切除治療說明如下：1）預(yù)防用藥指征：內(nèi)鏡切除腸道息肉，息肉較小者可采用熱活檢鉗或普通活檢鉗摘除，息肉較大者可采用黏膜切除術(shù)（endoscopic mucosal resection，EMR）或黏膜下剝離術(shù)（endoscopic submucosal dissection，ESD）。腸道息肉內(nèi)鏡切除的菌血癥風(fēng)險較低，通常不推薦使用抗菌藥物。存在以下感染高危因素時，可考慮使用抗菌藥物：①切除范圍大（大于2 cm）；②操作時間長（大于120 min）；③消化道穿孔高危者（腸道側(cè)向發(fā)育型腫瘤、腫瘤較大、復(fù)雜EMR和ESD、使用熱活檢鉗等）；④腸道準備差；⑤其他感染高危因素：高齡（＞70歲）、伴有糖尿病、免疫功能低下（器官移植、粒細胞缺乏）、肝硬化、營養(yǎng)不良等。有≥1個感染高危因素的患者符合圍手術(shù)期預(yù)防使用抗菌藥物的選用條件。無感染高危因素的患者若用藥則判定為不合理用藥。2）預(yù)防用藥療程：腸道內(nèi)鏡下息肉切除術(shù)屬于清潔-污染手術(shù)，預(yù)防用藥時間為24 h。而《中國早期結(jié)直腸癌篩查及內(nèi)鏡診治指南（2014，北京）》[4]推薦，預(yù)防用藥時長不應(yīng)超過72 h，作為本次點評的合理療程上限。3）預(yù)防用藥效果：參考病歷中臨床醫(yī)師診斷，關(guān)注患者在內(nèi)鏡操作術(shù)后是否出現(xiàn)腸道感染。實際點評時關(guān)注病歷記錄的患者體溫、腹部體征、血象、CRP等指標變化。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS19.0對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學(xué)分析，計量資料以（均數(shù)±標準差）表示，計數(shù)資料以率（%）表示，率的比較采用χ2檢驗，以P＜ 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 性別與年齡分布

本研究納入的患者共計338例，其中男性患者218例（65%），女性患者120例（35%）。最小年齡為15歲，最大年齡為88歲。年齡分布以中老年為主，中位數(shù)為60歲，患者平均年齡為（60±10.31）歲。其中高齡（年齡≥70周歲）患者共計48例（14.2%）。

2.2 息肉類型分布情況

338例患者的息肉類型分為結(jié)腸多發(fā)良性腫瘤（159例，47%）、結(jié)腸良性腫瘤（99例，29%）、結(jié)腸多發(fā)息肉（23例，7%）、結(jié)腸早癌（21例，6%）、結(jié)腸息肉（12例，4%），由于結(jié)腸印戒細胞癌、結(jié)腸中分化腺癌、結(jié)腸側(cè)向發(fā)育型腫瘤等疾病例數(shù)較少，歸為其他項（共計24例，7%）。

2.3 預(yù)防用藥指征分布與是否用藥

本次調(diào)查的病例中，預(yù)防用藥指征即感染高危因素共有6個，分別是高齡（≥70周歲）、糖尿病、腸道息肉大（直徑≥2 cm）、腸道準備差、腸道側(cè)向發(fā)育型腫瘤（laterally spreading tumor，LST）及手術(shù)時間長（≥120 min）。預(yù)防用抗菌藥物的指征分布情況見表1。由于某些患者的感染高危因素大于1個，故感染高危因素統(tǒng)計數(shù)之和大于所調(diào)查的患者例數(shù)。

338例患者中有用藥指征的共計127例（37.6%），無用藥指征211例（62.4%）。有用藥指征的患者中，預(yù)防用藥的例數(shù)為55例（43.3%）；未預(yù)防用藥的例數(shù)為72例（56.7%）。無用藥指征的患者中，預(yù)防用藥29例（13.7%）；未預(yù)防用藥182例（86.3%）。通過比較有用藥指征的患者用藥與否的感染高危因素差異，分析醫(yī)生實際參考的預(yù)防用藥指征。結(jié)果顯示，腸道息肉大這一感染高危因素有顯著性差異（P＜ 0.001），即該因素對醫(yī)生決定是否預(yù)防用藥有影響。腸道LST也是影響醫(yī)生決定預(yù)防用藥的因素（P= 0.003）。其他各個因素均P＞ 0.05，無顯著性差異。

表1 預(yù)防用藥指征的分布情況Tab 1 Distribution of indications for antibiotic prophylaxis

2.4 預(yù)防用藥品種

預(yù)防性使用抗菌藥物的患者共計84例，其中有用藥指征55例，無用藥指征29例。不同品種的抗菌藥物選用例次及構(gòu)成比詳見表2。用藥例次之和大于患者例數(shù)是由于有3名患者在預(yù)防性用藥過程中存在換藥。有2名患者不除外術(shù)后穿孔，選用注射用亞胺培南西司他丁鈉為預(yù)防用抗菌藥物。

在所有預(yù)防性使用抗菌藥物的患者中，有2例患者存在頭孢類抗菌藥物過敏史，其選用的抗菌藥物為硫酸依替米星注射液；有8例患者存在青霉素過敏史，其選用的抗菌藥物為硫酸依替米星注射液（6例）、鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液（1例）及注射用頭孢呋辛鈉（1例）。

表2 預(yù)防用藥品種及構(gòu)成比Tab 2 Variety and proportion of antibiotic prophylaxis

2.5 給藥時機、給藥劑量與每日藥費

本研究結(jié)果顯示全部預(yù)防用藥的給藥時機均在手術(shù)后給藥，給藥劑量及每日藥費情況詳見表3。

表3 預(yù)防用藥劑量與每日藥費Tab 3 Dosage and daily cost of antibiotic prophylaxis

2.6 預(yù)防用藥療程與術(shù)后感染治療情況

338例患者的用藥療程最短為1 d，最長為11 d，平均用藥療程為（3.21±1.94）d。未出現(xiàn)感染指標升高的患者預(yù)防用藥療程為（2.96±1.55）d，預(yù)防用藥療程＞ 3 d的患者共計20例（23.8%）。

7例患者在內(nèi)鏡操作之后因感染指標升高進行治療，占調(diào)查患者總數(shù)的2.07%。7例患者均有白細胞計數(shù)的升高，最高值為20.45×109·mL-1；5例患者合并有CRP水平升高；有2例患者出現(xiàn)體溫一過性升高。7例患者均無腹痛、腹瀉的癥狀。治療感染的藥物為鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液（3例）、注射用亞胺培南西司他丁鈉（2例）、注射用頭孢哌酮舒巴坦鈉（1例）、硫酸依替米星注射液（1例）。出現(xiàn)感染指標升高的患者預(yù)防和治療使用抗菌藥物的平均用藥療程為（6.14±2.90）d，治療感染的療程為（3.40±1.56）d。

3 討論

從調(diào)查的結(jié)果來看，我院消化內(nèi)鏡切除腸道息肉預(yù)防用抗菌藥物的有效性較好，所調(diào)查的住院患者有7例因感染指標升高進行治療，構(gòu)成比為2.07%。但在用藥指征判定、品種選擇、給藥時機及用藥療程上存在不合理之處，仍需改進。

3.1 預(yù)防用藥指征

有29例患者沒有感染高危因素但預(yù)防性使用了抗菌藥物，表明臨床對預(yù)防用藥指征把控不嚴，預(yù)防用藥存在過度使用的情況。通過分析文獻中的用藥指征發(fā)現(xiàn)，較小的腸道息肉采用熱活檢鉗或普通活檢鉗摘除等內(nèi)鏡切除術(shù)時，菌血癥風(fēng)險較低，2009年英國消化病學(xué)會（BSG）[2]和2015年美國消化內(nèi)鏡學(xué)會（ASGE）[1]發(fā)布的指南中，均不推薦常規(guī)預(yù)防使用抗菌藥物。腸道息肉較大，采用EMR或ESD時，在之后2015年日本消化內(nèi)鏡學(xué)會[5]、2017年歐洲消化內(nèi)鏡學(xué)會[6]和2018年美國消化內(nèi)鏡學(xué)會[7]發(fā)布的指南中均無預(yù)防使用抗菌藥物的相關(guān)推薦。此新型內(nèi)鏡技術(shù)的研究較少，但根據(jù)目前已有的文獻報道[8]顯示，腸道腫瘤ESD或EMR術(shù)后菌血癥風(fēng)險較低，其所調(diào)查的40例內(nèi)鏡治療患者中僅1例（2.5%）血培養(yǎng)結(jié)果為陽性，因此并不推薦預(yù)防使用抗菌藥物。《中國早期結(jié)直腸癌篩查及內(nèi)鏡診治指南（2014，北京）》[4]及《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則（2015 年版）》[3]也不推薦常規(guī)預(yù)防用藥。綜上可知，內(nèi)鏡切除腸道息肉的感染風(fēng)險低，應(yīng)提示醫(yī)生常規(guī)不需要預(yù)防用抗菌藥物，避免過度用藥。本次調(diào)查發(fā)現(xiàn)6個感染高危因素為預(yù)防用藥指征，以高齡及糖尿病為主（各占37.8%）。而進一步分析發(fā)現(xiàn)，腸道息肉大（直徑≥2 cm）及腸道側(cè)向發(fā)育型腫瘤（穿孔風(fēng)險高）為醫(yī)師主要參考的用藥指征。這提示我們應(yīng)關(guān)注大面積切除、穿孔風(fēng)險高的EMR和ESD操作，通過相關(guān)研究進展，明確這些情況是否為感染高風(fēng)險操作以及預(yù)防用藥的獲益。

3.2 預(yù)防用藥品種

本次調(diào)查中預(yù)防性應(yīng)用的抗菌藥物共計9種，其中硫酸依替米星注射液用藥47例次，占用藥總例次的58%，指導(dǎo)原則[3]推薦的頭孢呋辛使用次數(shù)為25次（占總例次的31%）。硫酸依替米星屬于氨基糖苷類抗菌藥物，切除腸道息肉時應(yīng)在患者對頭孢菌素過敏的情況下考慮使用，除去有頭孢過敏史的2例患者，依替米星的使用量仍為最多，表明預(yù)防用藥選用品種不合理。也有病例預(yù)防用藥選用莫西沙星（7例）和左氧氟沙星（2例），由于腸道息肉切除后可能污染的主要細菌大腸埃希菌對氟喹諾酮類藥物耐藥率高，應(yīng)嚴格限制此類藥物預(yù)防性應(yīng)用[3]。

本次調(diào)查共有7例患者對青霉素過敏，1例預(yù)防用藥選用頭孢呋辛鈉，其余有6例未進行頭孢皮試選用了依替米星，1例選用莫西沙星。臨床藥師與管床醫(yī)生交流后發(fā)現(xiàn)，多數(shù)醫(yī)生對青霉素過敏史的問診并不詳細，沒有明確區(qū)分患者對青霉素僅為皮試陽性還是用藥后出現(xiàn)過敏反應(yīng)。對于僅有青霉素皮試陽性史的患者，應(yīng)優(yōu)先選用頭孢呋辛作為預(yù)防用藥。

從預(yù)防用藥的日均花費看，注射用頭孢呋辛鈉明顯低于其他種類的抗菌藥物，且此藥預(yù)防用藥的循證證據(jù)充足。石秀錦等[9]研究提示可以通過優(yōu)化選藥品種達到控制預(yù)防用藥費用的目的。本次調(diào)查中，若將除β-內(nèi)酰胺過敏患者的預(yù)防用藥品種全部替換為注射用頭孢呋辛鈉，共可節(jié)省21 545.68元人民幣，在促進合理用藥的同時，也可降低患者的醫(yī)療費用。

3.3 給藥時機、用法用量與療程

本次調(diào)查的預(yù)防用藥均在術(shù)后給藥，這種不規(guī)范用藥造成切口組織暴露時藥物無法達到有效殺菌濃度，從而可能導(dǎo)致預(yù)防用藥失敗。預(yù)防用藥的給藥方式以靜脈輸注為主，用量為常規(guī)預(yù)防用劑量，療程為（2.96±1.55）d，普遍長于24 h。有個別患者靜脈用藥后序貫口服治療，這種不規(guī)范的預(yù)防用藥也導(dǎo)致療程過長。20例（23.8%）患者預(yù)防用藥療程大于72 h，超過目前所有指南推薦的上限。長療程用藥會導(dǎo)致醫(yī)院感染風(fēng)險增加以及導(dǎo)致耐藥菌的產(chǎn)生，同時也會加重患者的經(jīng)濟負擔(dān)。因此，應(yīng)在規(guī)范術(shù)前給藥的同時，嚴格控制用藥療程。

3.4 術(shù)后感染的判定標準

7例患者在內(nèi)鏡操作之后出現(xiàn)感染指標升高，多為白細胞計數(shù)和CRP升高，2例患者出現(xiàn)體溫一過性升高，均未出現(xiàn)腹痛、腹瀉等癥狀。研究[10-11]報道，內(nèi)鏡下腸道息肉切除預(yù)防用藥與未用藥的兩組患者在白細胞計數(shù)、發(fā)熱、腹瀉、大便異常等方面比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義；白細胞升高者未進行干預(yù)，3 d內(nèi)可恢復(fù)正常[11]。因此，內(nèi)鏡切除術(shù)后白細胞或CRP升高、體溫一過性升高，可能是機體的應(yīng)激反應(yīng)。本研究發(fā)現(xiàn)7例術(shù)后白細胞升高的患者均按感染處理，更換高強度抗菌藥物治療，此方案欠妥。

綜上，本研究結(jié)果顯示我院內(nèi)鏡切除腸道息肉預(yù)防性使用抗菌藥物仍存在諸多不合理之處，建議臨床應(yīng)重點關(guān)注，避免無指征用藥，如需用藥應(yīng)首選一線預(yù)防用藥物，內(nèi)鏡操作前給藥，需嚴格控制預(yù)防用藥療程。劉小華等[12]對江蘇省人民醫(yī)院消化內(nèi)鏡預(yù)防用抗菌藥物進行干預(yù)，干預(yù)后抗菌藥物的使用強度下降，一、二代頭孢使用例數(shù)上升，術(shù)前給藥比例上升，用藥療程縮短。臨床藥師可加強對這一領(lǐng)域的關(guān)注，參考最新的指南并結(jié)合患者實際情況，進一步促進臨床合理使用抗菌藥物，遏制細菌耐藥，減少患者花費和節(jié)約醫(yī)保費用。