104例藥物性肝損傷的病例分析

王 潔，宋艷艷，李 穎，張江紅，楊新強，喬 逸，楊志福，文愛東（.山西省長治市人民醫院藥劑科，山西 長治0000；.山西省長治市北大醫療潞安醫院藥劑科，山西 長治 00；.武漢市第三醫院藥學部，湖北 武漢 000；.解放軍第9醫院，新疆 庫爾勒 8000；.解放軍第97醫院，新疆 喀什 800；.空軍軍醫大學西京醫院藥劑科，陜西 西安 700）

藥物性肝損傷（drug-induced liver injury，DILI）是指由各類處方或非處方的化學藥物、生物制劑、傳統中藥（traditional Chinese medicine，TCM）、天然藥物（natural medicine，NM）、保健品（healthcare products，HP）、膳食補充劑（dietary supplement，DS）及其代謝產物乃至輔料等所誘發的肝損傷[1]。近年來，由于藥物種類的不斷增加，新藥的不斷涌現及各類保健藥物的應用，藥物性肝損害的發病率明顯增高。筆者對本院104例藥物性肝損傷住院病歷進行回顧性分析，探討藥物性肝損傷的臨床特點，以期為臨床合理用藥提供參考。

1 材料與方法

1.1 一般資料

收集整理2016年1月-2018年12月我院消化內科住院收治并確診的藥物性肝損傷患者病歷信息，共計104例，其中男性41例（39.42%），女性63例（60.58%），年齡18～71歲，平均年齡（46.8±13.4）歲，其中以18～44歲年齡段發生藥物性肝損傷居多（42.30%），詳見表1。

表1 患者年齡和性別分布Tab 1 Distribution of age and gender in patients

1.2 診斷標準

根據中華醫學會肝病分會藥物性肝病學組2015年版《藥物性肝損傷診治指南》[1]確定診斷標準：①全面細致追溯可疑藥物應用史，包括藥物種類、劑量、療程、起止日期、以往肝毒性信息、再用藥反應；②具有肝損傷的癥狀、體征特點，實驗室檢查以及B超、CT、MRI等輔助檢查結果符合肝病特征；③除外其他原因的肝損傷，包括病毒性肝病、酒精性肝病、自身免疫性肝病、膽汁淤積型肝病和遺傳代謝性肝病等[2]。

1.3 臨床分型

采用國際醫學科學組織委員會和《藥物性肝損傷診治指南》[1]藥物性肝損傷的分型標準，將藥物性肝損傷分為如下三型：①肝細胞型：ALT≥3×ULN（正常值上限），且R[R=（ALT實測值/ALT ULN）／（ALP實測值/ALP ULN）]≥5； ②膽汁淤積型：ALP≥2× ULN，且R≤2；③混合型：ALT≥3×ULN，ALP≥2×ULN，且2 ＜ R ＜ 5。

1.4 療效判斷標準

治愈：臨床癥狀、體征完全消失或明顯改善，肝功能基本恢復正常；好轉：臨床癥狀好轉，肝功能指標較治療前下降 ＞ 50%；無效：癥狀、體征無改善，肝功能指標無明顯改善或加重；死亡：住院期間死亡。

1.5 研究方法

采用回顧性調查方法，查閱病歷，根據診斷標準納入確診病例，記錄患者性別、年齡、原發疾病、用藥史、臨床表現、肝功能檢測結果、有無做肝臟穿刺活檢術明確病因、治療經過（治療藥物及是否做人工肝治療）以及轉歸等。根據《藥物肝損傷診治指南》[1]中推薦的因果關系評估方案，采用RUCAM量表進行評分。該量表將藥物與肝損傷的因果相關分為5 級，極可能：＞ 8分；很可能：6～8分；可能：3～5分；不太可能：1～2分；可排除：≤0分。

2 結果

2.1 藥物性肝損傷的性別分布

病例中藥物性肝損傷的患者中女性多于男性，女男性別比為1.54∶1，表明女性更易發生；其中又以18～59歲年齡段發生藥物性肝損傷居多（80.76%）。

2.2 引起藥物性肝損傷的分類情況

本組病例中導致肝損傷共涉及14大類，具體品種40余種。位列前4位的藥品為：①中草藥及中成藥63例（60.60%）；②非甾體抗炎藥20例（19.23%）；③保健品6例（5.77%）；④抗心血管疾病藥3例（2.88%）。其他還有抗結核藥、助消化藥、免疫抑制藥等，詳見表2。

104例患者中，超劑量用藥或不合適的合并用藥主要是非甾體抗炎藥。有20例患者是因服用了非甾體抗炎藥而導致肝損傷，其中有1例是一次服用了20片對乙酰氨基酚片所致，1例是由于間斷發熱兩個月余，每日口服1片乙酰氨基酚片連服2個月所致，其余18例均是由于合并使用非甾體抗炎藥兩藥聯用所致。

2.3 臨床表現

藥物性肝損傷無特異性癥狀。患者臨床表現及例數詳見表3。104例患者中，有臨床癥狀者98例次（94.20%），其中皮膚鞏膜黃染71例次（72.4%），乏力41例次（41.8%），食欲不振或食欲下降者34例次（34.7%），腹痛、腹脹或上腹部不適27例次（27.5%），尿黃或尿呈濃茶色13例次（13.3%），皮膚瘙癢7例次（7.1%）。另有6例（5.8%）患者無明顯臨床癥狀，僅在進行肝功能檢查時發現指標異常。這說明藥物性肝損傷臨床表現差異大，疾病的嚴重程度因人而異，隱匿性強，對于無明顯臨床癥狀者容易造成漏診。因此建議醫務工作者在診治藥物性肝損傷過程中應仔細詢問患者用藥史，分析藥物與疾病的相關性，排除病毒性肝炎、酒精性肝病、自身免疫性肝病以及肝膽惡性病變等疾病，及時明確診斷，停用可疑藥物，積極治療。

表2 導致藥物性肝損傷的分類情況Tab 2 Classification of drug-induced liver injury

2.4 分型

肝細胞損傷型90例（86.5%），膽汁淤積型10例（9.6%），混合型4例（3.9%）。藥物性肝損傷的類型主要是肝細胞損傷型（90例，86.5%），這與王艷等[3]研究結論一致。

2.5 患者用藥至發病時間

根據RUCAM量表對藥物與肝損傷的因果關系進行判定，若肝損傷反應出現在開始服藥前，或停藥后＞15 d（肝細胞損傷型）或＞30 d（膽汁淤積型），則應考慮肝損傷與藥物無關，不應繼續進行RUCAM評分。104例患者發生肝損傷的時間為：用藥開始（連續用藥）后1周以內出現臨床癥狀的有15例（14.42%），1-4周內的有55例（52.88%），4-12周內的有13例（12.50%），＞12周的有3例（2.89%）；停藥后1周以內出現臨床癥狀的有15例（14.42%），＞1周的有3例（2.89%），見表4。從表4可見，患者發生肝損傷的時間多發生在用藥開始（連續用藥）的1-4周內。

表4 患者用藥至發病時間及其例數分布Tab 4 Distribution of the time from using medication to the onset of disease and numbers of the patients

2.6 診治及轉歸

根據最新的藥物性肝損傷診治指南的觀點[1]，對于難以確診的病例，必要時可行活檢。本組病例中，104例患者中有37例（35.6%）患者因診斷困難行肝臟穿刺活體組織學檢查，經組織病理學證實為化學毒物損傷。但RUCAM因果關系評估表中，并未將肝臟穿刺活體組織學檢查納入評分表。可能是由于考慮到該項檢查為有創性、技術要求高、費用高、患者不容易接受，在臨床上沒有普遍開展等原因。

發現藥物性肝損傷后，立即停用導致肝損傷的藥物，采取保肝、降酶、退黃等藥物治療；停用肝損傷藥物、使用保肝、降酶、退黃藥物后生物化學指標改善不明顯甚至繼續惡化的患者，充分權衡治療收益和可能的不良反應之后，使用了激素沖擊治療（27例，26.0%）；使用激素后病情仍然控制不佳的患者（22例，21.2%）采用了人工肝治療；104例患者中有6例患者無明顯臨床癥狀，僅在進行肝功能檢查時發現指標異常，這些患者因轉氨酶異常入院，入院后給予降酶保肝治療，轉氨酶基本恢復正常后出院。104例患者使用的保肝藥物有還原型谷胱甘肽、異甘草酸鎂、門冬氨酸鳥氨酸、多烯磷脂酰膽堿、促肝細胞生長素注射液、丁二磺酸腺苷蛋氨酸、水飛薊素、甘草酸二銨、雙環醇和熊去氧膽酸等。

本組病例經過治療后絕大多數預后良好，總有效率為96.2%。104例患者中，出院時好轉100例（96.2%），該100例患者出院后繼續口服退黃降酶保肝藥物治療；無效4例（3.8%），該4例患者因短期治療效果不明顯，拒絕繼續治療，自動出院。治療無效的4例患者中有1例是由于服用了腰膝痛膠囊（含首烏、三七等成分）導致了肝損傷，3例均是由于同時服用了兩種非甾體抗炎藥導致了肝損傷。

2.7 因果關系評價

根據《藥物性肝損傷診治指南》[1]，推薦采用RUCAM量表對藥物與肝損傷的因果關系進行綜合評估，因果關系評價結果見表5。15例患者（14.4%）因果關系為極可能，89例患者（85.6%）因果關系為很可能。故104例患者均可以確診為藥物性肝損傷。

表5 RUCAM因果關系評分Tab 5 RUCAM causal score

3 討論

3.1 關于中藥引發肝損害的討論與建議

病例中由于服用中草藥及中成藥引起的藥物性肝損傷比例最高，而其中又以中草藥湯劑、含首烏中藥制劑、含三七中藥制劑引起的藥物性肝損傷比例最高。傳統的觀念認為中藥為天然藥物，其安全有效，不良反應比西藥小，但其實相比化學藥，中藥的成分繁雜，藥理活性復雜，提純技術和精度有限，劑型、劑量、配伍變化多，不良反應難以預測。全世界已發現350多種植物含具有肝臟毒性的生物堿，國內報道引起肝臟損害的單味中藥有50多種，中草藥引起的肝臟損害發病數量和危害程度已是一個不容忽視的問題[4-9]。醫生在開具含首烏、三七等中草藥或中成藥時，應控制好用藥劑量，并告知患者用藥期間定期監測肝功能；其次對患者加強宣教和指導，告知患者若出現身體不適癥狀及時到正規醫院就診，遵醫囑服用藥物，并定期復查；切勿亂服民間偏方，切忌自行服用藥物。雙管齊下，以減少中草藥或中成藥導致的藥物性肝損傷。

3.2 關于非甾體抗炎藥引發肝損害的討論與建議

病例中非甾體抗炎藥引起的藥物性肝損傷，主要有對乙酰氨基酚、尼美舒利、安乃近等。其中含對乙酰氨基酚制劑引起的藥物性肝損害所占比例最高。對乙酰氨基酚也稱之為撲熱息痛、醋氨酚等，是目前常用的解熱鎮痛藥，是大多數常用感冒藥（如速效感冒膠囊、復方氨酚烷胺片、感冒通等）的主要成分，也是臨床引起DILI最常見的藥物[10-11]。因其能夠有效緩解疼痛和退熱，對胃腸道刺激性小，口服吸收快速、完全，體液中分布均勻，而被廣泛用于感冒發燒、關節痛、神經痛、偏頭痛等，是治療上呼吸道感染及解熱鎮痛類藥物中最廣泛使用的藥物。正常劑量下是安全的，但大劑量或長期服用可引起藥物性肝損傷。由于人們對其缺乏認識，有人認為兩種感冒藥同時服用能盡快好轉；也有人認為病好了后再繼續服藥一周，鞏固治療沒有壞處，但這些做法或加大了藥物劑量，亦或是延長了服藥時間，均是造成藥物性肝損傷的重要原因。所以應對大眾加強宣教和指導，告知其非甾體抗炎藥尤其是含對乙酰氨基酚制劑長期、大量、重復服用會造成肝毒性，切勿長期、大量服用或同類藥物合并使用。

3.3 關于保健品引發肝損害的討論與建議

近年來隨著公眾對健康的關注度日益增加，保健品越來越廣泛地應用到老百姓的養生與保健當中，無病濫用、超量服用保健品非常普遍，保健品所致肝損傷的報道也逐漸增多[12-13]。本組病例中導致肝損傷的保健品有玫瑰果精華膠囊、天山雪菊、熊膽粉、保健品食用菌、蜂膠和百眠靈等。醫務工作者應對大眾加強宣教與指導，讓大眾意識到服用保健也需把握適應證，不能濫用，更不能超劑量服用，應在正規醫院、正規醫師指導下服用。

3.4 其它藥物引發肝損害的討論與建議

病例中導致肝損傷的藥物還有心血管類藥物、抗結核藥、助消化藥、免疫抑制藥、降糖藥、抗抑郁藥、治療甲亢藥物、抗腫瘤藥、苗藥等，毒物有甲醛、農藥以及染發劑等。甲醛可導致肝損傷，李亞琳[14]建立了液態甲醛誘導小鼠肝損傷及其纖維化模型，研究表明甲醛可以導致小鼠肝損傷及纖維化。農藥成分復雜，屬于毒物的一種，長期接觸會對人體產生不利影響，本組病例中有1例因長期接觸農藥引發肝臟損傷；染發劑成分復雜，多含有對苯二胺、對苯二酚、間苯二酚、對氨基苯酚、異丙醇及鉛等多種有害物質。這些成分除可誘發細胞突變外，尚可引起特異質患者發生嚴重的過敏反應及中毒性肝炎。反復染發可導致肝損傷已有報道[15-16]。所以應對大眾加強宣教，避免長期居住在高甲醛的環境中；避免接觸農藥，必須接觸時一定要做好防護措施；肝病患者應絕對避免高甲醛環境和噴灑農藥；應避免染發，如必須染發，應盡量減少染發次數，以免造成肝臟損傷。

4 結論

藥物性肝損傷重在預防，醫生應重視藥物肝毒性，合理開具藥物，避免濫用藥物，同時應注意藥物的相互作用，減少聯合用藥所致的DILI的發生，同時應密切注意患者用藥后的不良反應，定期監測肝功能，及早發現和診斷藥物性肝損傷，當DILI發生后應全面權衡利弊，盡早停換藥物，以確保患者用藥安全；臨床醫藥工作者應積極向患者宣傳合理用藥的重要性，提醒患者嚴格按照藥品說明書用藥或遵醫囑服藥，提高患者依從性，讓大眾意識到西藥、中草藥、保健品、甲醛、農藥及染發等都有肝毒性的風險，需把握適應證，不能濫用藥物，避免接觸毒物。