649例鹽酸曲美他嗪緩釋片臨床應用合理性評價

馮頻頻，趙琴琴，鄭 蓓，王 佩，李功華（浙江省立同德醫院藥學部，浙江 杭州 310012）

根據相關研究[1]結果顯示，心血管病現患者人數2.9億，其中冠心病1100萬，心血管病死亡占居民疾病死亡構成40%以上（居首位），高于腫瘤及其他疾病。冠心病的流行病調查結果顯示，其多發于中老年人群，近十余年該病發病率在我國也呈明顯升高趨勢[1-2]。曲美他嗪因其作用機制為改善心肌能量代謝，既無硝酸酯類藥物影響血流的作用，也無β-受體阻滯劑引起的減慢心率、減弱心肌收縮或降低血壓的作用，在抗心絞痛的治療中可與β-受體阻滯劑等抗心肌缺血藥物聯用，《冠心病合理用藥指南》[2]推薦其為冠心病治療的二線藥物，在臨床治療過程中需關注其安全問題。為了解曲美他嗪的臨床使用情況，采用回顧性研究方法抽取我院2018年1月1日-8月31日使用鹽酸曲美他嗪緩釋片的住院患者信息并進行統計分析，旨為臨床合理用藥提供依據和參考。

1 資料與方法

采用回顧性研究的方法，調取我院2018年1月1日-8月31日使用鹽酸曲美他嗪緩釋片的住院患者病例資料，共計納入649例，收集患者的性別、年齡、體重、出院診斷、血肌酐、出入院時間、科室和使用藥品信息（包括通用名、用法用量、給藥途徑、療程等）。

通過查閱電子病歷，提取患者的血肌酐和體重信息，根據Cockcrofi-Gauh公式計算患者肌酐清除率。根據鹽酸曲美他嗪緩釋片藥品說明書（萬爽力）、國家食品藥品監督管理總局藥品不良反應信息通報（第62期）中有關曲美他嗪適應證、禁忌證、用法用量和注意事項的規定進行合理性評價。

2 結果

2.1 一般情況

本研究共計納入649例患者，其中年齡最小的19歲，最大的96歲，平均年齡70.9歲；男性370例（57.01%），女性279例（42.99%）；使用科室以心血管內科為主，共計421例（64.87%）；臨床診斷主要包括冠心病、心力衰竭、擴張型心肌病、心律失常、病毒性心肌炎、先天性心臟病等。使用鹽酸曲美他嗪緩釋片的患者性別和年齡分布見表1、科室分布見表2。

表1 患者性別和年齡分布Tab 1 Distribution of sex and age in patients

2.2 鹽酸曲美他嗪緩釋片使用合理性評價

649例使用鹽酸曲美他嗪緩釋片的病例中，合理用藥304例（46.84%），不合理用藥345例（53.16%），不合理用藥主要涉及禁忌證用藥、超適應證用藥、給藥時間不適宜、用法用量不適宜。

2.2.1 禁忌證用藥 禁忌證用藥病例52例，占總用藥例數8.01%，占不合理用藥總例數15.07%。其中，肌酐清除率≤30 mL·min-1仍使用鹽酸曲美他嗪緩釋片的有40例（76.92%）；合并帕金森病仍使用鹽酸曲美他嗪緩釋片共計14例（26.92%）；嚴重腎功能不全合并帕金森病仍使用鹽酸曲美他嗪緩釋片共計2例（3.85%）。

2.2.2 超適應證用藥 無“禁忌證用藥”的患者中，評價為“適應證合理”的有400例，超適應證用藥病例為197例，占總用藥例數30.35%，占不合理用藥總例數的57.10%。超適應證用藥的病種主要涉及各種原因所致的心力衰竭（包括擴張型心肌病、腫瘤放化療相關心臟損害、高血壓心臟病、心臟瓣膜病、肥厚型心肌病、風濕性心臟病、肺源性心臟病）、各型心律失常、病毒性心肌炎、先天性心臟病、突發性聾等。

表2 使用鹽酸曲美他嗪緩釋片的患者科室分布Tab2 Distribution of departments of patients with trimetazidine hydrochloride modified release tablets

2.2.3 給藥時機 無“禁忌證用藥”的患者中，給藥時機合理的共計570例；給藥時機不適宜病例為27例，占總用藥例數的4.16%，占不合理用藥總例數的7.83%。

2.2.4 用法用量 無“禁忌證用藥”的患者中，用法用量適宜的有481例；用法用量不適宜病例為116例，占總用藥例數的17.87%，占不合理用藥總例數的33.62%。同時有2例患者為血液透析患者應用鹽酸曲美他嗪緩釋片（35 mg，bid）。鹽酸曲美他嗪緩釋片用法用量不適宜的類型分布見表3。有7例患者采取了鼻飼的給藥方式。

表3 鹽酸曲美他嗪緩釋片用法用量不適宜的類型分布Tab 3 Type distribution of inappropriate usage and dosage of trimetazidine hydrochloride modified release tablets

3 討論

3.1 禁忌證用藥分析

歐洲藥品管理局（EMA）網站于2012年6月22日發布信息，建議限制曲美他嗪的使用，并警惕其引起的運動功能障礙等安全性風險[3]。我國國家食品藥品監督管理總局也于2014年8月發布藥物不良信息通報[4]，要求限制其適應證為“僅用于對一線抗心絞痛療法控制不佳或無法耐受的穩定型心絞痛患者的對癥治療”，并密切關注其不良反應，特別是其所致的嚴重運動障礙，包括帕金森綜合征（震顫、運動不能、張力亢進）、步態不穩、不寧腿綜合征以及其他相關運動障礙。有研究[5]報道，130例接受曲美他嗪治療的患者中，有56例（43%）出現運動功能障礙，其中20例出現藥物導致的帕金森癥狀，15例出現步態紊亂行為，9例出現震顫行為，12例患有帕金森病者用藥之后癥狀加重。Pintér等[6]對33例在曲美他嗪治療期間出現帕金森病的患者進行停藥隨訪，研究結果顯示曲美他嗪所致可逆性帕金森病主要表現為運動障礙、僵直、體位不穩和步態障礙，而不是震動。

曲美他嗪主要通過尿液以原型清除，老年患者可能由于生理性或病理性的腎功能降低，會增加其暴露量，導致血漿藥物濃度升高，使發生嚴重不良反應的概率增加[3-4]，因此禁止其應用于嚴重腎功能損害的患者。在本次研究中，有2例透析患者仍應用常規劑量的鹽酸曲美他嗪緩釋片，未出現不良反應。因曲美他嗪在透析患者的藥代動力學研究缺乏，根據曲美他嗪的藥代動力學特點，相對分子質量?。?39.3），蛋白結合率低（16%），雖然分布容積大（4.8 L·kg-1），理論上應該可以通過血透或血濾部分清除。張果等[7]報道了2例曲美他嗪致尿毒癥透析患者不寧腿綜合征，患者在高通量血液透析聯合灌流后癥狀仍未緩解，但在停藥約1周后癥狀緩解。因此透析患者是否能應用曲美他嗪、是否會增加其不良反應、劑量如何選擇等相關問題仍需進一步研究。

3.2 超適應證用藥分析

心力衰竭是各種心血管疾病的最終結果和各種心臟異常的累積效應，最終導致心臟泵功能的下降。心肌細胞能量代謝障礙在心力衰竭的發生和發展中可能發揮一定的作用，曲美他嗪可改善心力衰竭患者癥狀和心臟功能，改善患者生活質量[8-10]，但Winter等[11]在非缺血性心肌病所致的心力衰竭患者中進行的一項隨機雙盲對照研究結果顯示，聯合曲美他嗪并不能改善患者LVEF、運動耐量、氧攝取以及生活質量。此外，有學者[12]指出，2012年ESC指南中沒有推薦曲美他嗪作為心力衰竭的治療，而2016年ESC指南指出在心力衰竭合并心絞痛的患者可選擇曲美他嗪作為治療藥物?！吨袊牧λソ咴\斷和治療指南2018》[13]指出，曲美他嗪可用于合并冠心病的射血分數降低心衰患者。

曲美他嗪在病毒性心肌炎、各類心律失常、突發性聾等疾病的治療國內外少有報道。于昆等[14]的系統評價結果顯示，曲美他嗪可提高成人急性病毒性心肌炎的治療總有效率、心肌酶轉陰率、心律失常改善率、心功能改善總體效應。對于曲美他嗪在耳鼻喉科的應用，EMA[3]指出目前臨床數據無法支持曲美他嗪對患有耳鳴、眩暈、聽力下降癥狀的患者的臨床治療獲益，因此不再用于耳鳴、眩暈、聽力下降、視力障礙和下降的治療。

3.3 給藥時機不適宜分析

鹽酸曲美他嗪緩釋片說明書明確指出其不適用于急性冠脈綜合征的初始治療，應在患者完全血管化后并充分抗缺血治療后患者仍有胸悶等癥狀時應用。本研究結果顯示，40例急性冠脈綜合征的患者中25例患者在入院第1日就使用曲美他嗪，提示存在較嚴重的給藥時機不合理問題。建議臨床醫生在治療中需在患者冠脈血運重建后或病情穩定后必要時再應用曲美他嗪。

3.4 用法用量不適宜分析

鹽酸曲美他嗪緩釋片說明書明確規定了中度腎功能損害時的常規用法和用量。本研究結果提示，中度腎功能不全時僅5例用法用量是適宜的，提示存在較嚴重的不按說明書推薦的劑量使用。臨床實踐過程中醫生及臨床藥師需密切關注患者腎功能情況，并及時根據患者腎功能調整曲美他嗪的用法用量，以確保患者用藥安全。

綜上，本次回顧性研究結果顯示，鹽酸曲美他嗪緩釋片的使用在臨床仍存在不合理用藥現象，其中存在的超適應證用藥尚缺乏長期、多中心臨床研究結果，有待今后進行更嚴格的臨床研究考證。醫院需通過多途徑促進其合理應用，包括將常見不合理使用的問題、具有針對性的建議措施及循證依據整理反饋給臨床醫師。此外，還需通過多渠道的藥學服務，及時向臨床醫生傳遞合理用藥信息，進行合理用藥宣教，通過信息化手段限制曲美他嗪的適應證和用法用量。