阿帕替尼致高血壓、腎病綜合征1例

袁曉剛，卜永強，楊彥偉（.河南大學第一附屬醫院，河南 開封 47500；.信陽職業技術學院，河南 信陽 464000）

1 臨床資料

患者，男性，72歲，2015年3月初在當地醫院檢查示右肺占位，2015年4月行胸腔鏡下右肺下葉切除術，術后病理示：右下肺中-低分化鱗狀細胞癌（pT2aN2M0 ⅢA期），腫瘤累及并阻塞右肺下葉背段支氣管，距支氣管斷端約3.5 cm，大小約5 cm × 4 cm× 3.5 cm，脈管內見癌栓，神經未受累及。右下肺支氣管斷端及脈管斷端均未見癌累及，腫物接近胸膜生長，但未見明確累及胸膜，另送第2、3、4、7、10、11組淋巴結可見癌轉移分別為4/4、2/4、2/2、2/2、0/1、0/2。2015年5月9日行核醫學（PET）檢查提示：1）右胸壁手術區代謝增高，為術后改變；右側胸腔積液，部分包裹；2）右中肺及左肺上葉前段胸膜下小結節代謝輕度增高；右肺尖部胸膜增厚伴代謝增高；縱隔多發代謝增高淋巴結；以上不除外轉移可能。在我院行多周期多線治療，2018年5月4日開始口服阿帕替尼片（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，規格0.25 g）250 mg，qd，服藥前查血肌酐100.6 μmol·L-1，血清白蛋白、尿常規未見明顯異常。5月10日院外發現血壓升高，最高160/100 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），未治療?；颊吣壳熬駹顟B差，體力差，食欲可，睡眠可，體重無明顯變化，大便正常，排尿正常，2018年6月14日為進一步檢查及治療入我院。

既往史：高血壓20年，口服硝苯地平控釋片（30 mg，qd），血壓控制良好；否認其它病史和藥物食物過敏史。

個人史：吸煙35年，每日約20支，現戒煙10年，無飲酒史。

體格檢查：體溫36.6 ℃，脈搏86次·分-1，呼吸18次·分-1，血壓167/97 mm Hg，身高174 cm，體重72 kg，BMI 23.8 kg·m-2，KPS評分：70分。皮下無水腫。

入院診斷：右肺下葉中-低分化鱗癌（pT2aN2M0ⅢA期→M1 Ⅳ期），右肺下葉切除術后，縱隔淋巴結及雙側胸膜轉移，雙肺轉移。

患者入院后復查血壓為167/97 mm Hg；血生化結果示：血清白蛋白23.9 g·L-1，肌酐143.6 μmol·L-1，尿素7.11 mmol·L-1，血脂正常；24小時尿蛋白檢測：11.86 g?；颊呔芙^行腎臟穿刺明確病理?？紤]為阿帕替尼引起的高血壓、腎病綜合征，給予停用阿帕替尼，加用培哚普利片（4 mg，qd）降壓，降尿蛋白；百令膠囊（2.0 mg，tid）護腎；尿毒清顆粒（5 g，qid）降肌酐治療，患者血壓恢復至正常。后患者要求出院，囑患者院外繼續服藥，1個月后復查：血清白蛋白30.9 g·L-1，肌酐106.6 μmol·L-1；24小時尿蛋白檢測：3.65 g。

2 討論

阿帕替尼作為我國獨立研發的新型血管生成抑制劑，可以高度選擇性競爭細胞內VEGFR-2的ATP結合位點，阻斷下游信號轉導，抑制血管內皮細胞的遷移、增殖，進而抑制腫瘤組織新血管生成[1-2]。2014年被國家食品藥品監督管理局批準作為晚期胃癌的三線治療，目前針對非小細胞肺癌、乳腺癌和肝細胞癌等的Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗也正在進行當中[3-5]，在阿帕替尼Ⅱ期和Ⅲ期臨床研究中，阿帕替尼常見的不良反應（發生率≥5%）包括血液學毒性（白細胞減少、中性粒細胞減少和血小板下降）和非血液學毒性（蛋白尿、高血壓、手足綜合征等）[6]，但阿帕替尼引起的腎病綜合征鮮有報道。本文報道1例老年男性患者使用阿帕替尼后出現高血壓、腎病綜合征病例，以期為臨床安全用藥提供參考。

2.1 關聯性評價

患者因診斷晚期肺鱗癌選擇阿帕替尼作為多線治療，治療前血壓正常，血清白蛋白以及尿常規均未見異常，6 d后出現血壓升高（160/100 mm Hg）；40 d后復查出現大量蛋白尿（＞ 3.5 g·d-1），血清白蛋白降低（＜ 30 g·L-1），符合腎病綜合征的診斷?；颊叱霈F血壓升高、大量蛋白尿與阿帕替尼有時間相關性，并符合抗血管生成藥物可能導致的不良反應表現，停藥后患者病情較前好轉；患者治療期間僅同時服用降壓藥物硝苯地平控釋片，該藥無腎病綜合征的不良反應報道，且為患者長期應用藥物。根據國家藥品不良反應監測中心制定的關聯性評價標準，判定該患者發生高血壓以及腎病綜合征很可能由阿帕替尼所致。

2.2 阿帕替尼致高血壓的機制和處理原則

抗血管生成抑制劑特別是VEGF/VEGFR抑制劑最常見的不良反應之一是高血壓，可以引起繼發性高血壓或使原有的高血壓病情加重[7]。血壓升高大多出現在阿帕替尼服藥后2周左右，多數為輕至中度增高，一般通過應用降壓藥可使血壓得到良好控制[6]。該患者為服藥6 d后出現血壓升高?？寡苌梢种苿е赂哐獕旱木唧w機制尚不明確，有研究認為抑制VEGF后NO和PGI2的產生減少可引起高血壓[8]；也有研究認為其引起高血壓的機制可能與微循環的改變有關，這些改變可導致外周循環的阻力增加，從而引起血壓升高[9]。對于合并有蛋白尿的患者，一般推薦使用血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）及血管緊張素受體拮抗劑（ARB）[10]。該患者同時合并大量蛋白尿，故選擇ACEI類藥物培哚普利片（4 mg，qd）降壓治療。

2.3 阿帕替尼致蛋白尿的機制和處理原則

在阿帕替尼的Ⅱ/Ⅲ期臨床研究中，蛋白尿的發生率為44.36%，其中3級蛋白尿發生率為1.79%，蛋白尿一般在阿帕替尼服藥后3周左右發生[6]。抗血管生成抑制劑導致蛋白尿的原因部分與其引起的高血壓相關[11]；此外，VEGF/VEGFR信號轉導抑制劑抑制了VEGF對內皮細胞的保護作用，可致腎小球的濾過通透性增高、重吸收能力降低，最終形成蛋白尿[12]。還有研究表明，VEGF/VEGFR信號轉導抑制劑通過下調VEGF的表達，引起免疫復合物的沉積，導致腎小球內皮細胞足突融合，損害腎小球濾過膜，最終導致蛋白尿的形成和腎功能損害[13]。

該患者長期高血壓病史，既往血壓控制良好。此次口服阿帕替尼后出現血壓升高，因患者出現大量蛋白尿的部分原因可能與血壓升高使腎小球內囊壓力增高，白蛋白從損傷的腎小球毛細血管基底膜漏出到腎小管，從而形成蛋白尿有關。此外，該患者用藥期間出現肌酐升高，不排除與阿帕替尼所致的腎損害有關，但也不排除低蛋白血癥導致患者出現腎臟血流量不足，從而使腎小球濾過減少，肌酐升高。

根據《阿帕替尼治療胃癌的臨床應用專家共識》[6]，一旦出現腎病綜合征，必須立即停藥，并且積極進行支持對癥治療。ACEI及ARB類藥物可以降低腎小管內壓力，進而減輕蛋白尿，同時降低可能的心臟不良事件，可以酌情使用。本例患者使用阿帕替尼的初始日劑量僅250 mg，遠低于說明書推薦日劑量850 mg，即出現腎病綜合征，因此建議永久停用阿帕替尼治療。

阿帕替尼是我國自主研發新藥，于2014年10月被國家食品藥品監督管理總局批準上市，目前尚在新藥監測期內，該病例提示臨床在使用阿帕替尼時，即使低劑量治療時仍需嚴密監測其不良反應，特別是對于既往有高血壓病、腎臟疾病以及糖尿病病史的患者，更需要嚴密觀察隨訪，以確保臨床用藥安全有效。