鹽酸安羅替尼致急性心肌梗死1例

謝婷婷，王偉蘭（中國人民解放軍總醫(yī)院醫(yī)療保障中心，北京 100853）

1 臨床資料

患者，女性，36歲，2015年6月診斷為左肺上葉中分化腺癌，左肺上葉切除及縱隔淋巴結(jié)清掃術(shù)后雙肺轉(zhuǎn)移，縱隔、頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，既往無高血壓、心臟病、糖尿病、腦血管疾病病史。基因檢測示ALK陽性，給予克唑替尼膠囊（250 mg，bid）治療，無明顯不良反應(yīng)。2018年7月16日因肺部病灶緩慢進展，加用鹽酸安羅替尼膠囊12 mg，qd（早餐前口服），連服兩周（d1-14），停藥1周，3周為一個療程。服藥期間患者出現(xiàn)血壓升高，給予降壓治療后血壓控制尚可。2018年8月17日患者出現(xiàn)胸悶、胸痛，入我院后行相關(guān)檢查。血生化提示：肌鈣蛋白T 0.578 ng·mL-1，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶78.9 U·L-1，乳酸脫氫酶412.5 U·L-1，肌酸激酶350.7 U·L-1，肌酸激酶同工酶定量測定21.13 ng·mL-1，腦利鈉肽前體7948 pg·mL-1；血常規(guī)及凝血指標未見明顯異常。心電圖提示t波異常，考慮下壁、前側(cè)壁心肌缺血；超聲心動圖提示左心室射血分數(shù)47%，左室前壁、前尖壁及下壁運動幅度減低，左室舒張功能及收縮功能減低。考慮安羅替尼所致急性心肌梗死可能性大，立即停用安羅替尼，并轉(zhuǎn)入心內(nèi)科給予抗血小板、調(diào)血脂、改善循環(huán)治療，行冠脈造影檢查未見明顯異常。患者病情明顯好轉(zhuǎn)后出院。

2 討論

鹽酸安羅替尼屬于我國自主研發(fā)的1類創(chuàng)新藥，2018年5月經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局批準上市，用于晚期非小細胞肺癌的治療。安羅替尼是一個多靶點的受體酪氨酸激酶抑制劑，對血管形成相關(guān)的激酶，如血管內(nèi)皮細胞生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）1/2/3、成纖維細胞生長因子受體（fibroblast growth factor receptor，F(xiàn)GFR）1/2/3以及其他與細胞增殖等腫瘤相關(guān)激酶，如血小板衍生生長因子受體（platelet-derived growth factor receptor，PDGFR）α/β、c-Kit、RET等具有明顯的抑制作用[1]。

2.1 關(guān)聯(lián)性評價

該例患者既往無心血管病病史，服用克唑替尼期間常規(guī)行心電圖及血清心肌酶檢查未見異常，口服安羅替尼后出現(xiàn)高血壓、急性心肌梗死，用藥及不良反應(yīng)的發(fā)生在時間上有關(guān)聯(lián)性。檢索相關(guān)數(shù)據(jù)庫及藥品說明書，目前安羅替尼共獲得9項臨床試驗的835例患者的安全性數(shù)據(jù)，報告的最常見藥品不良反應(yīng)為高血壓、乏力、手足皮膚反應(yīng)、胃腸道反應(yīng)、肝功能異常、甲狀腺功能異常、高血脂和蛋白尿等。該例患者服藥期間出現(xiàn)血壓升高，為安羅替尼常見不良反應(yīng)。目前的臨床研究雖未有安羅替尼致急性心肌梗死的不良反應(yīng)，但該藥說明書中明確提到安羅替尼有致肺動脈栓塞及腔靜脈血栓的血栓/栓塞事件。此外，從作用機制分析，安羅替尼作用于VEGFR1/2/3，而心肌缺血/心肌梗死是血管生成抑制劑一個少見但嚴重的不良反應(yīng)[2-6]，根據(jù)國家ADR中心制定的關(guān)聯(lián)性評價標準，判定此例患者發(fā)生急性心肌梗死可能與服用安羅替尼有關(guān)。

2.2 安羅替尼致急性心肌梗死的機制

安羅替尼與血管生成抑制劑相關(guān)的心臟毒性發(fā)生機制亦尚未完全明確，可能與藥物對血管內(nèi)皮生長因子的抑制有關(guān)，分析可能的機制如下：1）VEGF是內(nèi)皮細胞最重要的增殖和保護分子，該信號通路的抑制降低了內(nèi)皮的防御和修復(fù)能力，使內(nèi)皮表皮完整性喪失、基膜下膠原暴露、組織因子激活；2）VEGF通路促進血小板抑制劑NO和PGI2的產(chǎn)生，從而促進血小板聚集[7-11]。

2.3 用藥建議

建議臨床在使用安羅替尼時，應(yīng)注意如下人群禁用本品：1）對本品任何成份過敏者；2）中央型肺鱗癌或具有大咯血風(fēng)險的患者；3）重度肝腎功能不全患者；4）妊娠期及哺乳期婦女。此外，該病例提示在臨床使用安羅替尼時，除常規(guī)監(jiān)測患者的血壓外，還應(yīng)注意密切監(jiān)測患者的心臟功能，若出現(xiàn)胸悶、胸痛等相關(guān)癥狀，應(yīng)及時行心電圖、超聲心動圖和血清心肌酶測定等檢查，以避免嚴重不良反應(yīng)的發(fā)生。

綜上，建議臨床在使用鹽酸安羅替尼過程中，應(yīng)嚴格按照藥品說明書推薦的用法用量合理用藥，并對患者加強藥學(xué)監(jiān)護，一旦患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，應(yīng)立即停藥，并給予及時的臨床救治，以確保患者的用藥安全。