非酒精性脂肪性肝病與心房顫動關系的研究進展

朱 延，徐 健

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)是全球患病率最高的慢性肝臟疾病。其發病機制為非酒精刺激下肝臟脂質代謝紊亂導致脂質在肝臟細胞中過度積聚，且多與2型糖尿病、代謝綜合征相關。NAFLD病人約占世界人口的25%[1]。流行病學研究發現，60歲以上人群中，NAFLD患病率高達40%[2]。心房顫動是目前最常見的心律失常之一，年齡為其患病率與發病率增加的獨立危險因素。在臨床實踐中，NAFLD與心房顫動的發病人群具有重合性，尤其是在老年群體中?，F對NAFLD與心房顫動相互關系的研究進展做一綜述，以期對心房顫動的預防、治療、長期控制策略提供新思路。

1 NAFLD與心房顫動的關系

Zhang等[3]的橫斷面研究發現，在我國老年病人中，NAFLD與心房顫動患病風險增加有關，相對于無心房顫動的病人，心房顫動群體中NAFLD患病率上升(46.2%與30.6%，P=0.037)；同樣，根據有無NAFLD進行群體劃分，心房顫動的患病率差異也有統計學意義(1.8%與3.4%，P=0.037)。不僅患病率，NAFLD同樣影響心房顫動的發病率。OPERA研究為1項前瞻性隊列研究，該研究入選通過超聲診斷為NAFLD的病人，并在隨訪過程中記錄心房顫動的發生情況，隨訪16.2年發現，NAFLD組的心房顫動發病率同樣高于非NAFLD組(14.9%與7.9%，P=0.001)，且心房顫動與非心房顫動病人NAFLD患病率比較，差異也有統計學意義(25%與40%，P=0.001)[4]。Zhou等[5]研究發現，NAFLD與心房顫動發生相關，且NAFLD可增加心房顫動2.6倍發生危險。但這些結論均來自觀察性研究，尚不足以說明因果關系。

2 NAFLD與心房顫動相互聯系的機制

NAFLD與心房顫動之間相互聯系的機制主要包括心外膜脂肪墊增加、心肌重構、腎素-血管緊張素系統(RAS)激活、全身炎癥反應、胰島素抵抗等。這些機制并非獨立存在，而是共同影響，在NAFLD與心房顫動相關關系中起協同作用。

2.1 心外膜脂肪墊增加 心外膜脂肪墊為心肌組織與心包之間與心肌緊密連接的脂肪組織，主要位于房室間溝和室間溝內，同時包繞心尖、心房和心耳，起到緩沖的作用，同時可作為心臟的能量儲備庫[6]。心外膜脂肪墊為自主神經節叢(GP)的重要組成部分，且GP激活是心房顫動發生的基礎[7]。NAFLD發病與高脂肪攝入有關。近期1項橫斷面研究發現，NAFLD相對于非NAFLD病人，其心外膜脂肪墊質量更大[8]。此外，高脂飲食或超重也可導致包括心外膜脂肪墊的異位脂肪沉積。Thanassoulis等[9]通過1項納入3 217例參與者的研究，通過多層螺旋CT掃描估測心外膜脂肪墊質量，發現心房顫動的發生與心外膜脂肪墊質量有關，并對臨床心房顫動發生的危險因素(包括體質指數、心力衰竭、心肌梗死及其他部位脂肪沉積，包括胸廓內脂肪和腹部內臟脂肪)調整后，心外膜脂肪墊質量仍可作為預測心房顫動發生的危險因素。Gaeta等[10]的1項系統綜述結果顯示，心外膜脂肪墊的質量與心房顫動發生有相關性，并且持續性心房顫動相對于陣發性心房顫動的脂肪墊質量更高(P=0.01)。

綜上所述，NAFLD可能通過增加心外膜脂肪墊厚度增加心房顫動發生的危險性。

2.2 心肌重構 Jung等[11]通過對20 821名參與者進行現況調查，校正了包括體質指數、高血壓、高脂血癥、糖尿病及胰島素抵抗因素后，發現NAFLD病人相對于正常人，其左心舒張功能降低，并且脂肪變性的嚴重程度與左心舒張功能重構程度相關。心臟舒張功能降低則造成舒張期心室不能完全舒張，進一步導致左房內壓力變大，這是心房顫動發生的基礎。隨后，Simon等[12]的1項病例對照研究同樣得出了相同的結論，此外，該研究發現NAFLD與心室壁增厚有關。Uetake等[13]研究發現，心室肌肥厚可導致心室僵硬程度增加，后者也與心房顫動發生相關。心臟舒張功能降低的機制目前尚不完全清晰。LEE等[14]通過對心肌行正電子發射斷層掃描(PET)評估葡萄糖攝取，結果發現，NAFLD病人心肌細胞對葡萄糖攝取低于非NAFLD病人，提示心肌細胞能量攝取障礙可能是連接肝臟脂肪變性與心室舒張功能障礙的橋梁。此外，心外膜脂肪墊的增加也會限制心肌舒張，導致心肌重構。不僅是心室肌重構，NAFLD同樣可影響心房肌。Mahfouz等[15]通過超聲心動圖評估房間隔脂肪厚度(IAST)，并通過左房僵硬程度(LASt)反映左房功能，結果提示，NAFLD組IAST與LASt指數更高。多因素回歸分析顯示，IAST與LASt是NAFLD群體心房顫動的獨立危險因素。除了機械重構以外，NAFLD同樣會對心房電生理特性產生影響。Ozveren等[16]通過超聲多普勒顯像評估心房電機械延遲(EMD)及12導聯心電圖計算P波離散度，發現二者在NAFLD病人中明顯高于正常人，提示NAFLD病人的心房傳導受損，并成為心房顫動的危險因素。但目前仍缺乏對NAFLD病人心肌離子通道、心房肌細胞動作電位的改變，為更多的研究提供了思路。

2.3 RAS系統激活 Wang等[17]通過構建SD大鼠肝臟損傷及肝纖維化模型，并測量血管緊張素Ⅱ的含量，發現肝臟損傷會伴隨RAS系統激活，提示二者之間聯系緊密。Wu等[18]通過高膽固醇飲食構建小鼠NAFLD模型，測定肝內血管緊張素Ⅱ與腎素含量，發現二者與NAFLD呈正相關，并進一步驗證了RAS系統的激活會加速NAFLD的形成與發展。Tiao等[19]通過動物實驗發現，通過抑制RAS系統可改善高脂肪飲食誘導的NAFLD。Pelusi等[20]研究發現，RAS系統抑制劑可以防止NAFLD發展至肝纖維化。Oikonomou等[21]的1項系統綜述納入了12項觀察性研究，闡述了NAFLD與高血壓之間互為危險因素，并且這種關系獨立于超重及其他代謝綜合征的范圍之外，甚至在血壓正常的人群中，血壓升高同樣是NAFLD的獨立危險因素。因此，NAFLD與RAS系統是互為因果、相互促進的關系。Li等[22]綜合分析了15項隨機對照試驗，證實了RAS系統抑制劑可有效預防心房顫動復發，提示心房顫動的發生與RAS系統激活有關。

2.4 全身炎癥反應 既往研究證實，心房顫動既可以觸發全身炎癥反應，同時也可以作為炎癥反應的結果[23]。Targher等[24]對NAFLD病人血清學炎癥指標進行檢測，發現炎性指標超敏C反應蛋白、纖維蛋白原、纖溶酶原激活物抑制劑-1升高，同時具有抗炎作用的脂聯素水平明顯降低。除了炎癥反應以外，脂聯素本身也可將NAFLD與心房顫動聯系起來。K?r?j?m?ki等[25]認為，脂聯素水平降低是NAFLD與心房顫動的共同機制，低脂聯素也可以解釋全身炎癥在NAFLD和心房顫動之間起到的重要作用。Sinner等[26]指出丙氨酸氨基轉移酶、天門冬氨酸氨基轉移酶及谷氨酰轉肽酶的升高增加了心房顫動發生的危險，Zhang等[3]的研究得到了相同的結論，同樣提示炎癥反應在NAFLD合并心房顫動過程中的重要作用。

2.5 胰島素抵抗 Asrih[27]研究發現，NAFLD與胰島素抵抗有密切的關系。Wang等[28]通過對代謝綜合征病人的研究發現，P波離散度及最長寬度與胰島素抵抗獨立相關，提示胰島素抵抗可能導致心房顫動的發生。Hijioka等[29]對陣發性心房顫動行射頻消融的病人進行隨訪，發現胰島素抵抗的病人術后心房傳導速度較無抵抗的病人降低，且心房顫動的復發率更高，提示胰島素抵抗可以促使心房電重構，為心房顫動發生提供基礎。Maria等[30]構建胰島素抵抗合并心房顫動的大鼠模型，發現其心房肌無纖維化，但心房肌細胞胰島素敏感的葡萄糖轉運體被下調，肌細胞能量產生受到影響，導致離子通道如Na+-K+-ATP酶與鈣通道功能被抑制，是心房肌細胞產生早后除極與遲后除極，即電重構。Garg等[31]通過對空腹與葡萄糖耐量后測量證實胰島素抵抗與心房顫動發生之間并無相關性。Cho等[32]對SPRINT研究數據的橫斷面分析提示，在心血管疾病風險升高的老年病人中，胰島素抵抗并不是預測心房顫動發生的危險因素。因此，需要更多深入的研究探明胰島素抵抗與心房顫動發生的關聯。

3 NAFLD對心房顫動管理的影響

Whitsett等[33]通過對NAFLD病人的研究發現，在活檢證實的NAFLD病人中，心房顫動的發生率約為4.6%，而且更容易發生心力衰竭和腦血管事件，所有的NAFLD合并心房顫動的病人其抗凝評分均≥2分，提示兩種疾病同時出現會增加心房顫動的栓塞風險。若病人已發展成為肝硬化失代償期，應用抗凝藥物將增加出血風險，尤其是對于合并食管胃底靜脈曲張的病人[34]。路曉茅等[35]研究發現，在2型糖尿病合并NAFLD的病人中，總膽固醇是心房顫動發生的危險因素。他汀類藥物是目前廣泛認同的抗炎癥藥物，并可提升脂聯素水平，降低NAFLD和心房顫動的發病率[35]。RAS系統阻滯劑能抑制心肌纖維化，預防心房顫動發生，同時也可以抑制肝纖維化，可用于治療NAFLD合并心房顫動[36-37]。

4 小 結

心房顫動和NAFLD都是最常見的慢性疾病之一，但目前對心房顫動和NAFLD同時發生仍有許多問題未得到明確的答案，需要開展更多深入的研究闡明兩者之間的機制，且NAFLD為心房顫動的治療和預防提供了新的潛在的靶點。