原發性高血壓與代謝性疾病的相關性研究進展

王霄霄，王海霞

近年來，高血壓的發病率明顯上升，并多伴有中心型肥胖、血糖代謝異常、血脂紊亂及血尿酸升高等多種代謝性疾病。高血壓及代謝性疾病可能協同作用或互為因果，不僅累及心血管系統，也累及代謝及內分泌系統。這些疾病的聚集發病對靶器官危害更大，也更復雜?，F綜述高血壓與代謝性疾病之間的關系，為其診治提供依據。

1 高血壓概述

高血壓指在未使用降壓藥物情況下，收縮壓≥140 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)和(或)舒張壓≥90 mmHg；根據血壓升高水平，將高血壓分為1級高血壓、2級高血壓和3級高血壓，以上定義適用于18歲以上成年人[1-2]。原發性高血壓指發病機制不清的高血壓，診斷需排除繼發性原因，是全球范圍內最常見的慢性疾病之一，發病率約為15%[3]。《中國居民營養慢性病狀況報告2015》顯示，2012年我國高血壓患病率為25.2%[4]。高血壓是心腦血管疾病中最重要的危險因素，累及心、腎、腦、視網膜、血管等，其中以腦卒中、心功能下降、慢性腎功能不全較常見，病程遷延漫長，致殘率、致死率高，給個人、家庭及社會帶來沉重的負擔。

2 高血壓與代謝性疾病

我國人群高血壓的患病率呈增長態勢[5]，同時中心型肥胖、糖代謝異常、血脂紊亂、血尿酸升高等多種代謝性疾病的發病率也明顯上升。隨著生活方式、飲食習慣的改變及老年人口數量的增長，由不良生活方式導致的代謝紊亂在高血壓的發生、發展中發揮著重要作用[6]。目前，常見的代謝性疾病有糖尿病或糖耐量異常、血脂及脂蛋白代謝異常、肥胖癥、高尿酸血癥與痛風等。

1920年，瑞典醫師Kylin發現高血壓、肥胖、痛風經常出現在一個病人身上；1988年，Reaven將胰島素抵抗、高胰島素血癥、高脂血癥以及高血壓定義為“X綜合征”[7]。隨著社會的發展，此種集結狀態發病現象日漸增多，且與心血管病的聯系逐漸明確，1998年，世界衛生組織(WHO)將其命名為代謝綜合征。2004年，中華醫學會糖尿病學分會根據我國居民情況，認為代謝綜合征主要組成為高血壓、糖尿病或血糖調節受損、中心型肥胖、以高三酰甘油血癥和低高密度脂蛋白血癥為特征的血脂紊亂，此外還包括高尿酸血癥及微量白蛋白尿[8]。高血壓的原因是復雜和多因素的，代謝綜合征中的肥胖、胰島素抵抗、血脂紊亂都參與高血壓的發病并可以改變其進程。

3 常見代謝性疾病對高血壓的影響

3.1 中心型肥胖 中心型肥胖即腹型肥胖，根據WHO建議，肥胖病診斷標準為體質指數(BMI)≥30 kg/m2。而我國居民BMI≥30 kg/m2者僅占5%～10%，但在BMI≥22.3 kg/m2時心血管危險性已經增加。有報道指出，相對于無肥胖和高血壓的個體，患有肥胖癥的高血壓病人BMI和動脈血壓具有相關性[9-10]。臨床研究也證實，對于肥胖合并高血壓病人，控制體重可以使血壓下降[11]。

肥胖促進高血壓發生的可能機制主要有以下3個方面：①肥胖癥大多數伴有胰島素抵抗及高胰島素血癥，胰島素抵抗及高胰島素血癥可激活交感神經和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)，從而使腎臟鈉的重吸收增加[9]。肥胖合并高血壓的典型特征就是腎鈉重吸收和細胞外液容量增加導致的動脈血壓升高。②肥胖者常合并脂質代謝異常和糖代謝紊亂，體力活動相對較少，血管順應性差，動脈硬化風險顯著增加，從而使血壓升高。③中心型肥胖所致的“瘦素抵抗”在高血壓的發生、發展中也發揮著作用[12]。瘦素是一種由白色脂肪組織產生的多肽激素，其主要功能是通過興奮交感神經抑制食欲、增加能量消耗來抑制脂肪組織的形成和體重的增加。瘦素抵抗是指機體對瘦素的反應變弱或消失的現象，也被稱為“受體耐受”。大多數肥胖者的瘦素抵抗是選擇性的，即在抑制食欲和減輕體重方面，瘦素作用下降，但在增加交感神經活性等方面其作用卻仍然正常[13-14]。這種狀態下瘦素的能量平衡被打破，交感神經活性相對增強，會促進或加重高血壓的發生及發展。

3.2 胰島素抵抗和高胰島素血癥 胰島素抵抗是指胰島素對機體細胞發揮生物學效應的能力減弱，導致機體分泌更多的胰島素以滿足細胞的葡萄糖轉運和代謝需要，此外還通過抑制肝糖異生來維持正血糖水平的狀態。胰島素抵抗的臨床定義仍然難以確定，因為目前沒有一個普遍接受的胰島素抵抗測試，臨床上胰島素抵抗是結合糖代謝紊亂情況，通過與胰島素抵抗綜合征和代謝綜合征的相關代謝后果來識別[15]。肥胖是胰島素抵抗最常見的原因，胰島素抵抗的發生隨體重增加而增加，隨體重下降而下降，提示肥胖不僅和胰島素抵抗相關，還可能參與了胰島素抵抗的過程[16]。

胰島素抵抗參與高血壓發生的可能機制有以下幾點：①胰島素抵抗導致高胰島素血癥的發生，而高胰島素血癥可以促進腎小管(主要為近曲小管)對水鈉的重吸收，使水鈉潴留、外周循環容量增加，從而升高血壓。②胰島素抵抗使交感神經活性及RAAS系統的興奮性增高[17]，脂肪組織也擁有局部產生RAAS系統產物的能力，并通過自分泌、旁神秘、內分泌的形式參與肥胖和高血壓的發生。③高血濃度的胰島素可直接或間接地通過胰島素生長因子，刺激動脈平滑肌細胞增生、肥大，促進平滑肌細胞從血管中層向內膜遷移，使動脈內膜增厚、血管重塑、管腔狹窄、阻力增加[18]。④正常情況下胰島素可以通過抑制電壓門控通道、激活Ca2+-ATP酶、Na+-K+-ATP酶來降低細胞內Na+及Ca2+的濃度，進而降低血管阻力。但在胰島素抵抗時，胰島素的這種作用被鈍化、抵消[19-20]。細胞內高Na+及Ca2+濃度使得細胞水腫、平滑肌腫脹、血管反應性和收縮增強，外周阻力變大導致血壓上升。⑤胰島素受體存在于血管內皮細胞和平滑肌細胞中，胰島素可通過釋放局部活性物質尤其是一氧化氮(NO)來調節組織的內皮細胞功能、血管緊張性以及血液流動。此外，有報道提示胰島素可刺激血管平滑肌細胞中內皮生長因子的合成與釋放，這可能和胰島素抵抗狀態下的NO代謝異常有關，胰島素抵抗時血管內皮細胞分泌內皮素和NO的平衡被打破[21]；而內皮素是強力血管收縮劑，可引起外周阻力增加，促進平滑肌細胞及心肌細胞的增殖，引起心血管重塑。升高的血壓會加重血管內皮損傷，使內皮細胞分泌內皮素和NO之間的平衡進一步被破壞。

3.3 血脂代謝紊亂 血脂是指血漿中的三酰甘油、膽固醇和類脂(磷脂、糖脂、固醇、類固醇)的總稱。血脂異常(dyslipidemia)指血漿中脂質的量和質的異常。脂質水溶性差，在血漿中以與蛋白質結合的脂蛋白形式存在，故血脂異常實際上也表現為脂蛋白異常。人體的脂蛋白代謝主要有3條途徑：①外源性途徑，即攝入的三酰甘油和膽固醇在小腸中形成乳糜微粒(CM)并代謝；②內源性途徑，即肝臟合成的極低密度脂蛋白(VLDL)轉變為低密度脂蛋白(LDL)，以及LDL被肝臟和其他器官代謝；③膽固醇逆轉運途徑，即高密度脂蛋白(HDL)攜肝外膽固醇至肝內代謝。在這些途徑中，LDL是主要的膽固醇攜帶脂蛋白，約占75%[22]。致動脈粥樣硬化及心血管風險增加的血脂異常主要指高三酰甘油血癥以及低高密度脂蛋白血癥。

血脂異常在高血壓發病中的可能機制有：①血脂代謝異常時，血液黏稠度增加，血流阻力增大，促使高血壓發生。②脂質顆粒進入動脈壁后結合細胞外基質分子，并通過氧化和其他過程進行修飾，增加血管炎癥[23]；血管內巨噬細胞大量攝取脂質轉變為泡沫細胞并形成“脂紋”，使血管中層的平滑肌細胞增殖并導致纖維帽和斑塊形成，血管硬化及順應性下降，促進高血壓的發生。③血液中游離脂肪酸(FFA)的升高可使脂肪組織中脂肪酸過度非β氧化，導致脂質過氧化產物和三酰甘油產物釋放并沉積在心臟、胰島和肝臟，最終使其發生凋亡和纖維化，即脂毒性[24]；FFA還可導致胰島素抵抗[25]。④脂肪細胞的細胞毒性作用會損害胰島素信號通路、改變過氧化物酶增殖體激活受體(PPAR-γ)來調節基因表達，反過來增加脂肪酸的攝取和氧化，PPAR-γ與脂肪細胞的分化、脂肪的儲存和胰島素敏感性相關，存在于內皮細胞、平滑肌細胞、心肌細胞以及巨噬細胞中，其激動劑可以對抗血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)在體內和體外的作用[26]，減少非脂肪細胞中脂質產生的同時增加脂肪細胞中的脂質沉積、緩解系膜擴張、減少腎小球高濾過和尿蛋白排出。⑤具有血管保護作用的脂聯素，在較瘦的個體中表達較高，并和高胰島素敏感性和低腫瘤壞死因子-α(TNF-α)表達相關[27]。脂聯素在肥胖和血脂異常的情況下分泌減少并使阻力血管內皮功能異常，對胰島素抵抗的發生具有協同作用。

4 小 結

近年來，人們對心血管病多重危險因素的作用以及心、腦、腎等高血壓相關靶器官保護的認識不斷深入，但對有關高血壓的發病機制仍沒有統一的認識。交感神經興奮性增加、RAAS系統激活、血管平滑肌離子轉運異常、腎性水鈉潴留以及胰島素抵抗等異常都參與了高血壓的發病。代謝性疾病在高血壓的發生、發展中具有重要作用。心臟、血管是高血壓病理生理作用的主要靶點，主要累及心、腦、腎、視網膜等組織器官，以腦卒中、心功能下降、慢性腎功能不全較為常見。

代謝綜合征主要以高血壓、中心型肥胖、胰島素抵抗、糖尿病或糖調節受損、高三酰甘油血癥、低高密度脂蛋白血癥為特點，是多重危險因素的聚集，起病與遺傳、環境有關，涉及代謝、內分泌、心血管、神經等多學科，目前發病機制還有待深入研究。代謝綜合征中主要的靶器官損害包括心肌重構、心肌缺血、動脈粥樣硬化、早期腎功能損害等，以多重危險因素聚集為特征，以腹型肥胖和運動減少為始動因素，以脂毒性和胰島素抵抗為重要環節，以心血管損害為主要后果。多種危險因素聚集的協同作用，對靶器官造成的危害比單一因素更大，也更復雜。

盡管遺傳性及繼發性因素在高血壓的病因中占相當一部分，但代謝紊亂仍為高血壓的主要危險因素。因此，高血壓可被認為是由多重心血管代謝危險因素引起的高血壓綜合征。為了明確代謝異常在高血壓發病機制中的重要性，有研究提出了代謝性高血壓的概念，其常見的臨床類型包括肥胖相關性高血壓、糖尿病引起的高血壓、家族性血脂異常相關性高血壓、代謝綜合征、高半胱氨酸血癥高血壓、鹽敏感性高血壓等[28]。這些代謝相關性高血壓部分由代謝異常引起，還有部分首先引起血壓升高，然后出現代謝異常。其集結發病提示高血壓與代謝性疾病協同作用。但在臨床實踐中很難確定高血壓和代謝綜合征的因果關系。目前，人們對高血壓及其并發癥和代謝性疾病的相關性的認識仍有待深化。