臨床藥師參與一例罕見紋帶棒狀桿菌肺部感染的藥學實踐

劉一鳴，侯繼秋，郭冬杰（.吉林大學第二醫院藥學部，吉林 長春 3004；.衛生部中日友好醫院，北京 0003）

紋帶棒狀桿菌（Corynebacterium striatum）屬于棒狀桿菌屬，為無芽孢革蘭陽性桿菌，是人類皮膚及鼻咽部定植的正常菌群，近些年隨著微生物檢測鑒定技術與水平的發展，紋帶棒狀桿菌的檢出率有所上升，逐漸成為不容忽視的機會致病菌。紋帶棒狀桿菌作為一種新興的多耐藥病原體，多發生在免疫功能低下和慢性病患者中[1]，所引發的肺部感染臨床尚屬罕見，目前國內僅見少數個案報道。作為一線臨床藥師，筆者參與了一例紋帶棒狀桿菌所致肺部感染患者的藥學實踐，與醫生共同協商制定初始藥物治療方案，并在后續方案的優化調整及藥學監護等方面發揮積極作用，成功地協助臨床醫師進行罕見機會致病菌的藥物治療。

1 病例概況

患者，女性，62歲，身高155 cm，體重41 kg，因“咳痰、喘憋1個月余，發熱10 d” 于2019 年5月17日入院。患者1個月前（4月17日）出現咳嗽、咳痰，白色黏痰為主，活動后輕度氣短，無發熱、咯血，未到醫院診治，后痰液逐漸變為黃色濃痰。1周前（5月10日）自覺呼吸困難不能耐受，就診于當地醫院，體溫37.5 ℃，行胸部CT示雙肺沿氣道分布、中心為主磨玻璃影，支氣管鏡吸痰吸出較多食物殘渣及大量膿痰，痰培養為白色念珠菌，痰涂片見真菌孢子及假菌絲，外院診斷為重癥肺炎，給予頭孢哌酮舒巴坦（3 g，q 12 h，ivgtt）、依替米星（200 mg，qd，ivgtt）、氟康唑（400 mg，qd，po）抗感染，患者體溫仍進行性升高，最高39.2 ℃，咳痰、喘憋進行性加重，急行氣管插管呼吸機輔助通氣，采用亞胺培南西司他丁（0.5 g，q 6 h，ivgtt）聯合依替米星（200 mg，qd，ivgtt）進行治療，癥狀仍無改善，遂轉入我院呼吸與危重癥醫學科。既往史：子宮切除術后4年，血糖升高2年，間斷咳嗽咳痰2年，近1年進食較差，輕度嗆咳。否認食物過敏史，自述磺胺過敏史（皮疹、瘙癢）。查體：T 38.6 ℃，P 100次·min-1，R 20次·min-1，BP 112/50 mm Hg（1 mm Hg= 0.133 kPa），神志不清，雙肺呼吸音低，可聞及痰鳴音及呼氣相哮鳴音。入院診斷：重癥肺炎、呼吸衰竭（Ⅰ型）、慢性胃炎、抑郁狀態、全子宮切除術后。

2 主要治療經過

患者入院后查WBC 10.98×109·L-1，N 9.88×109·L-1，L 0.89×109·L-1，RBC 3.04×1012·L-1，HGB 93 g·L-1，PLT 292×109·L-1，PCT 1.28 ng·mL-1；胸部CT：雙肺彌漫磨玻璃滲出及實變。入院當日給予亞胺培南西司他丁（1 g，q 8 h，ivgtt）及左氧氟沙星（500 mg，qd，ivgtt）抗感染治療。第4天（5月20日）患者發熱（T 37.6 ℃），咳痰伴呼吸困難，胸水培養厭氧瓶回報革蘭陽性球菌。第6天（5月22日）患者仍發熱（T 38.6 ℃）、咳嗽、咳痰、呼吸困難，WBC 11.8×109·L-1，N 10.67×109·L-1，L 0.67×109·L-1，HGB 92 g·L-1，PLT 351×109·L-1，PCT 1.12 ng·mL-1，BALF細菌培養提示紋帶棒狀桿菌，藥師建議加用萬古霉素1 g，q 12 h，ivgtt，臨床醫師采納該建議。第7天（5月23日）病原學結果回報：甲流、乙流、巨細胞病毒、耶氏肺孢子菌核酸均為陰性，GM結果無升高，細菌及真菌涂片結果均為陰性，患者氣管插管近一周，當日行氣管切開術以降低呼吸機相關性肺炎的感染風險。第8天（5月24日）患者仍間斷低熱，胸部影像學及氧合指數無明顯改善，行冷凍肺活檢明確病理學診斷及病原學結果。第11天（5月27日）患者間斷發熱（最高體溫波動于37.5 ℃～38.0 ℃之間）、咳嗽咳痰、呼吸困難未見明顯改善，WBC 21×109·L-1，N 19.03×109·L-1，L 0.69×109·L-1，HGB 77 g·L-1，PLT 547×109·L-1，PCT 1.76 ng·mL-1，肺部組織培養及二代測序（next generation sequencing，NGS）均提示紋帶棒狀桿菌，繼續萬古霉素治療，由于患者體溫及血象等未見明顯改善，藥師建議監測萬古霉素目標谷濃度為10～20 μg·mL-1。此外患者無明確耐藥革蘭陰性菌感染的病原學證據，建議將亞胺培南西司他丁降階梯為哌拉西林他唑巴坦，臨床醫師采納以上建議。第15天（5月31日）患者仍間斷發熱（體溫最高達到38.7 ℃）、咳痰不多，仍有憋喘，WBC 28×109·L-1，N 26×109·L-1，L 0.84×109·L-1，HGB 77 g·L-1，PLT 547×109·L-1，PCT 1.19 ng·mL-1，萬古霉素谷濃度8.18 μg·mL-1，暫未達目標谷濃度。第21天（6月6日）患者仍間斷發熱（體溫最高達到38.2 ℃）、咳痰不明顯，仍有憋喘，WBC 28.37×109·L-1，N 26.97×109·L-1，L 0.66×109·L-1，HGB 71 g·L-1，PLT 389×109·L-1，PCT 1.05 ng·mL-1，萬古霉素谷濃度7.62 μg·mL-1，未達目標谷濃度，藥師建議萬古霉素由靜脈滴注改為持續靜脈泵入或換為利奈唑胺，醫師采納換藥建議，給予利奈唑胺（600 mg，q 12 h，ivgtt）。第25天（6月10日）患者體溫正常，咳痰不明顯，憋喘略好轉，WBC 12.53×109·L-1，N 11.87×109·L-1，L 0.44×109·L-1，HGB 71 g·L-1，PLT 290×109·L-1，PCT 0.96 ng·mL-1。第30天（6月15日）患者體溫正常，咳痰減少，憋喘好轉，WBC 3.31×109·L-1，N 1.26×109·L-1，PCT 0.45 ng·mL-1，HGB 76 g·L-1，PLT 23×109·L-1，發生重度PLT減少，考慮此為利奈唑胺的不良反應。目前利奈唑胺已用9 d，感染情況已基本控制，停藥同時給予重組人粒細胞刺激因子、血小板生成素等對癥支持治療。第38天（6月23日）WBC 9.81×109·L-1，N 7.76×109·L-1，PCT 0.32 ng·mL-1，HGB 60 g·L-1，PLT 129×109·L-1，PLT及血象恢復至正常水平。第44天（6月29日）WBC 8.02×109·L-1，N 5.94×109·L-1，PCT 0.17 ng·mL-1，HGB 78 g·L-1，PLT 184×109·L-1，患者體溫、咳嗽、呼吸困難等癥狀明顯好轉，病情穩定轉至普通病房。

3 討論

3.1 抗紋帶棒狀桿菌肺部感染的治療依據

紋帶棒狀桿菌屬于人體皮膚表面正常寄生菌群，多被臨床視為污染菌而未加以重視。紋帶棒狀桿菌對于HIV病毒感染、惡性腫瘤、慢性阻塞性肺疾病、心血管疾病及糖尿病等患者屬于潛在機會致病菌，多與留置導管、植入外源性器械、器官移植、顱腦手術等醫療行為相關，可引發菌血癥、導管相關性血流感染、肺炎、關節炎、骨髓炎、心內膜炎、腦膜炎等疾病[2]，亦可導致院內感染的爆發，是一種罕見且尚未引起臨床足夠重視的病原菌。紋帶棒狀桿菌肺部感染的臨床表現無明顯特異性，多為發熱、咳嗽、咳痰、呼吸困難等，影像學表現亦未見特異性，亦無相關文獻可參考。Yang等[3]研究指出紋帶棒狀桿菌引發肺部感染的危險因素包括：氣道廓清能力降低及肺部結構損害（如慢性結構性肺疾病、囊性纖維化、嚴重吸煙史）、喪失氣道保護能力（如氣管插管、喉頭切除術）、免疫缺陷狀態（如HIV感染、癌癥化療、中性粒細胞減少導致的免疫低下、自身免疫性疾病使用激素治療、器官移植術后使用免疫抑制劑）等。本例患者營養不良伴有抑郁，且淋巴細胞計數較低，處于免疫抑制狀態。此外患者吞咽功能不佳，入院前存在嗆咳誤吸等情況，入院后曾給予氣管插管呼吸機輔助呼吸，因此氣道廓清能力存在一定程度的障礙。綜上，該患者屬于紋帶棒狀桿菌機會性感染的高危人群。該患者支氣管肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage fluid，BALF）、肺組織培養及二代測序結果均回報紋帶棒狀桿菌，且治療期間未培養出其他致病菌，確證其肺部感染為紋帶棒狀桿菌導致。

3.2 臨床藥學監護

3.2.1 治療藥物的初始選擇 紋帶棒狀桿菌對多種抗生素耐藥，尤其對β-內酰胺類及β-內酰胺加酶抑制劑高度耐藥。趙智凝等[4]從臨床標本中分離42株紋帶棒狀桿菌，其對β-內酰胺類及β-內酰胺加酶抑制劑如氨芐西林舒巴坦、哌拉西林他唑巴坦、頭孢哌酮舒巴坦耐藥率均達到90%以上。Yanai等[5]研究指出棒狀桿菌屬對米諾環素、萬古霉素、替考拉寧敏感，對青霉素類、亞胺培南西司他丁、紅霉素、克林霉素及左氧氟沙星多為耐藥。目前紋帶棒狀桿菌所致感染僅見少量個案報道，美國臨床實驗室標準化協會尚無紋帶棒狀桿菌的藥敏標準，同時缺乏確鑿的藥物治療指南及充分的治療經驗。姜波[6]報道一例紋帶棒狀桿菌引發的腦膜炎，給予萬古霉素后患者病情好轉；陳婷婷等[7]報道一例腎衰竭患者紋帶棒狀桿菌引發的血流感染，給予替考拉寧7 d后患者好轉出院；Suh等[8]用67株紋帶棒狀桿菌進行體外藥敏試驗，其結果顯示全部菌株均對萬古霉素及利奈唑胺敏感。萬古霉素、利奈唑胺及替考拉寧均為治療革蘭陽性菌感染的有效藥物，亦有病例報道證明此三者均對紋帶棒狀桿菌感染有效。萬古霉素作為大分子糖肽類藥物能夠抑制細菌細胞壁的合成，屬于目前治療革蘭陽性菌感染的一線藥物，其存在的腎毒性對于腎功能衰退的患者需要減少給藥劑量甚至規避使用。利奈唑胺作為首個被批準用于治療革蘭陽性菌感染的唑烷酮類藥物，由于作用機制特殊無需根據肝腎功能調整劑量，臨床上多用于腎功能衰退無法使用萬古霉素的患者，但隨著使用的增加其導致血液系統三系降低的風險逐步暴露，相關研究表明此不良反應發生的危險因素多與體質量低、用藥療程長、日公斤劑量高、血小板基線計數低及肌酐清除率低等因素相關[9]。替考拉寧化學結構及作用機制均與萬古霉素類似，該藥半衰期較長，需要多次給予負荷劑量才可使血藥濃度迅速達標發揮作用，目前我國替考拉寧藥品說明書推薦的負荷劑量及維持劑量均較低，按照該劑量臨床實際應用難以得到滿意的抗感染效果[10]。本例患者屬于老年低體重的特殊用藥人群，存在利奈唑胺誘導三系減少的危險因素，同時患者肝腎功能均正常故無需因腎功能衰退而規避使用萬古霉素，萬古霉素作為治療革蘭陽性菌感染的經典藥物仍屬于該患者初始治療藥物的首選，建議初始給藥劑量1 g，q 12 h，ivgtt。治療過程中應積極監測萬古霉素谷濃度，推薦目標谷濃度為（10～20）μg·mL-1，以保證治療效果并防止產生細菌耐藥，同時減少腎毒性、耳毒性等藥品不良反應的發生，臨床醫師采納臨床藥師的上述建議。

3.2.2 治療藥物的優化調整 給予萬古霉素治療15 d，期間2次測定萬古霉素谷濃度均未達標（10～20 μg·mL-1），抗感染效果不理想，其可能的原因如下：①萬古霉素藥代動力學的個體差異較大，治療窗較窄，約存在半數患者谷濃度無法達標，許建文等[11]研究表明腎功能正常的成年患者按萬古霉素常規方案（1 g，q 12 h）治療，存在41%患者谷濃度低于10 μg·mL-1；②重癥監護病房危重癥患者處于應激及全身炎癥反應的特殊病理生理狀態，重癥感染導致的滲出及低蛋白血癥會增加抗菌藥物的稀釋和流失，導致萬古霉素難以達到目標谷濃度[12]；③本例患者因低血容量積極給予補液，輸入量明顯大于輸出量，總體出入量較大使萬古霉素排泄較多也可導致谷濃度未達標；④此外該患者由于呼吸衰竭給予呼吸機輔助通氣，相關研究表明機械通氣會影響肺毛細血管對蛋白質的通透性，導致萬古霉素組織分布增加進而血藥濃度降低[13]。萬古霉素（1 g，q 12 h）對于本例患者（老年低體重）劑量已足夠，加大劑量會增加腎毒性、耳毒性等不良反應發生的風險。結合患者目前情況，藥師提出兩種替代方案：①初始方案中萬古霉素治療效果不理想在于感染灶內未達到有效殺菌濃度，史群志等[14]曾報道一例重癥肺炎伴膿毒癥患者給予萬古霉素（1 g，q 6 h）持續靜脈滴注后藥物谷濃度由之前的10～11 μg·mL-1提高并維持在18～24 μg·mL-1，故可考慮將靜脈滴注改為24 h微電腦靜脈輸液泵持續靜脈輸注，給藥劑量為0.5 g，q 6 h，維持24 h，進而提高萬古霉素谷濃度；②利奈唑胺具有較強的組織滲透性，在肺組織中藥物濃度高，一般與其它抗生素無交叉耐藥反應。單琨等[15]報道一例紋帶棒狀桿菌引發的肺部感染，藥敏試驗提示其對于萬古霉素、阿米卡星、利奈唑胺敏感，后續選用利奈唑胺治療8 d后患者病情好轉出院。該患者為老年低體重人群（41 kg），若按利奈唑胺說明書規定無需調整劑量，則患者日公斤劑量較一般人群高，故藥師建議給予較低劑量10 mg·kg-1抗感染治療。臨床醫師采用利奈唑胺替代的方案，考慮患者病情危重，先給予常規劑量（600 mg，q 12 h）并密切觀察患者情況。

3.2.3 藥學監護切入點 在患者住院期間臨床藥師全程監護患者的癥狀改善情況、炎癥指標變化及評估藥品不良反應：①老年低體重特殊用藥人群的劑量調整：老年人由于各臟器生理功能衰退，藥物的代謝及排泄能力均有所下降，應盡量從小劑量起始給藥，防止藥物過量引發蓄積中毒。本例患者同時體重較低（41 kg），按照說明書規定的常規給藥劑量可能存在日公斤體重用藥劑量偏大的風險，應積極結合患者自身情況及病情變化制定個體化給藥方案；②萬古霉素的藥學監護：患者明確為紋帶棒狀桿菌引發的肺部感染，給予萬古霉素1 g，q 12 h，ivgtt，患者入院時血肌酐（Cr）51.6 μg·mL-1，肌酐清除率（Ccr）104.6 mL·min-1，腎功能正常可按說明書推薦劑量給藥。用藥期間嚴格控制滴注速度（10～15 mg·min-1），滴注時間不得少于1 h，防止由于大劑量滴速過快引發的低血壓、紅人綜合征及嚴重的過敏反應。潘晨等[16]研究發現對于重癥患者將萬古霉素谷濃度維持在15～20 μg·mL-1，可能會增加腎毒性發生的風險，故治療期間應積極監測谷濃度并密切監護患者的腎功能。患者入院第15天及21天萬古霉素谷濃度分別為8.18 μg·mL-1及7.62 μg·mL-1，同時患者腎功能未見異常；③利奈唑胺誘發血小板減少癥的藥學監護：本例患者按常規劑量給予利奈唑胺治療9 d發生PLT重度減少，考慮與利奈唑胺日公斤劑量過高有關。Natsumoto等[17]研究發現利奈唑胺劑量為1200 mg·d-1且患者體重≤45 kg，即利奈唑胺 ≥27 mg·kg-1·d-1時其誘導血小板減少癥發生率高達72%。患者體重（41 kg）較低，按常規給藥方案日公斤劑量經計算為29.27 mg·kg-1·d-1，其利奈唑胺誘導血小板減少癥發生率較高。建議立即停藥并給予重組人粒細胞刺激因子、血小板生成素等對癥支持治療，患者PLT逐漸恢復至正常水平。

4 討論

本例患者明確肺部感染，BALF、肺組織培養及NGS結果均提示為臨床罕見的紋帶棒狀桿菌，初始給予萬古霉素抗感染效果不佳（兩次藥物谷濃度不達標），藥師提出兩種優化方案，即萬古霉素由靜脈滴注改為持續靜脈泵入或換藥為利奈唑胺。臨床醫師予以采納換為利奈唑胺，用藥9 d后感染得到控制，同時患者發生重度PLT減少，藥師評估PLT減少的原因，停藥并采取對癥支持治療后PLT恢復正常。本例提示藥師在臨床工作中應該掌握罕見機會性致病菌的治療方案，能夠在初始抗感染效果不理想時積極尋找優化方案；根據患者臨床情況調整給藥劑量，為特殊患者的個體化治療提出藥學建議；在用藥期間密切監測患者各項生化指標，積極發現可能的藥品不良反應，做好危重癥患者的藥學監護，保證患者的用藥安全。