新型冠狀病毒（COVID-19）疫苗臨床試驗監督核查模式與時機的思考與探索

儲 藏，王伯陽，高 錦，于蒙蒙，何 為，周蘇萍，朱榮鑫（.中國人民解放軍聯勤保障部隊藥品儀器監督檢驗總站，北京 0007；.中國人民解放軍聯勤保障部隊衛勤局，湖北 武漢 43004）

當前，新型冠狀病毒病（coronavirus disease 2019，COVID-19）疫情在全球大爆發，世界衛生組織（WHO）發表聲明指出“新型冠狀病毒的疫情已達到全球性流行病的水平”，同時強調“這是第一次由冠狀病毒引發的全球性流行病，而且我們以前從未見過可以被控制的全球性流行病”。3月16日，我國首個新冠疫苗獲批在武漢開展Ⅰ期臨床試驗，筆者所在單位在承擔臨床試驗監督核查任務時，采取了與常規現場監督核查不同的檢查模式與啟動時機。本文通過對這一模式進行思考與探索，以期為出現特別重大突發公共衛生事件或者其他嚴重威脅公眾健康的緊急事件時，加強應急藥品、疫苗臨床試驗監管提供有益借鑒。

1 特別背景情況下的特別選擇

國家衛生健康委最新《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第七版）》指出，要在臨床應用中進一步評價目前所試用藥物的療效，也就是說尚沒有確認有效的抗新型冠狀病毒藥物治療方法[1]。同時，隨著各地復工復產的實施，部分無癥狀感染者的出現引起了公眾普遍關注，在此形勢下，成功研制出新冠病毒疫苗將成為從根本上阻斷疫情傳播的最有效方法。臨床試驗是疫苗上市前研究的重要階段，通常分為Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期，只有通過嚴謹規范的臨床試驗，確證疫苗的安全性和有效性后，方可在廣泛人群中注射接種[2]。此次開展臨床試驗的重組新型冠狀病毒疫苗（腺病毒載體）Ⅰ期研究方案主要目的是評價18至60周歲健康成人接種重組新型冠狀病毒疫苗（腺病毒載體）的安全性和耐受性。

鑒于新冠疫情屬于嚴重威脅公眾健康的緊急事件，按照《疫苗管理法》[3]規定：“出現特別重大突發公共衛生事件或者其他嚴重威脅公眾健康的緊急事件，國務院衛生健康主管部門根據傳染病預防、控制需要提出緊急使用疫苗的建議，經國務院藥品監督管理部門組織論證同意后可以在一定范圍和期限內緊急使用”。考慮到當前新冠疫情防控的嚴峻形勢，我們認為若采用待臨床試驗結束后再派出檢查員實施現場核查的常規監督模式，將可能嚴重拖后疫苗的獲批時間；而事后監管對可能產生的不規范行為難以及時糾正，進而帶來一定程度的風險隱患。因此，通過對現行疫苗臨床試驗所有規章制度的研讀，我們借鑒《疫苗管理法》提出的“選派檢查員入駐疫苗上市許可持有人”的要求，采取了隨Ⅰ期臨床試驗開展同步全程現場核查的方式進行監督，并且將核查時機前置到Ⅰ期臨床試驗啟動階段。通過這一做法，檢查員可以全程對疫苗Ⅰ期臨床試驗執行《藥物臨床試驗質量管理規范》（GCP）情況進行督導，確保臨床試驗依法依規、科學規范開展。詳見表1。

2 同步全程現場監督核查模式的重點

2.1 監督研究承擔單位和接種單位規范運行

新冠病毒疫苗Ⅰ期臨床試驗由省級疾病預防控制機構和符合GCP條件的某三級醫院組織實施，在具有疫苗接種資質的某基層醫療機構進行疫苗接種。核查工作包括研究單位的質量管理體系、不良事件（adverse event，AE）/嚴重不良事件（severe adverse event，SAE）分析評估能力、以及全部研究者的相關資質和培訓記錄，接種現場研究人員的資質與數量、現場搶救處置能力、醫療綠色通道的暢通性等；同時，還要監督核查研究者建立并嚴格執行各項操作規程[5-7]。

2.2 監督接種后受試者各項權益保障

新冠病毒疫苗Ⅰ期臨床試驗階段，是對疫苗人體安全性及免疫原性的初步評價，考察重點是疫苗的安全性。由于受試者均為健康人，其安全性保障權益是開展臨床試驗的重要內容。受試者是否知情自愿，研究者能否及時發現、及時分析、及時評估、及時報告受試者接種后產生的不良事件，尤其是嚴重不良事件，是實施監督的主要任務，確保一旦發生第一時間進行有效干預[8]。監督的項目主要是倫理與知情同意、試驗設計的科學性、受到損害時的治療或保險措施、定期審查臨床試驗進行中受試者的風險程度等[9]。

2.3 監督研究者數據管理的科學嚴謹

研究數據是體現藥物臨床試驗成果的重要支撐。要保證疫苗臨床試驗獲得成功，必須全程加強對數據科學性和規范性的監督。通過現場同步全程監督可以有效保證所有數據可溯源、可信賴，經得起后續各項檢查。監督的項目主要是研究數據迅速完整無誤地納入、保證數據庫的保密性、病例報告表的管理、統計分析過程及其結果的表達、安全與療效作用的評價表值、統計報告與臨床試驗總結報告相符性等[10-11]。

3 同步全程現場監督核查模式的意義

3.1 全程監督是軍隊藥監技術機構必須守牢的工作底線

新冠病毒疫苗由軍隊科研單位研制，軍隊藥監技術機構對其臨床試驗中涉及的人體安全性、數據真實性等具有不可推卸的監督責任。實施同步全程現場監督核查，可以隨時發現臨床試驗中產生的問題，及時采取適當干預措施，確保受試者人身安全。同時，在監督過程中，全程參與研究過程，有利于上級藥監機關及時了解掌握新冠病毒疫苗臨床試驗進展情況。

3.2 全程監督是軍隊藥監技術機構必須承擔的工作職責

《藥品注冊管理辦法》明確要求，藥品技術監督機構必須對藥品臨床試驗數據的真實性、可靠性和可溯源性進行全面核查，確保所有數據準確反映研究結果。特別是疫苗類預防用生物制品，使用人群特殊、技術風險較高，對臨床試驗數據管理規范性、嚴謹性、科學性提出了更高的要求，為確保履行好技術監管職責，有必要在初始的Ⅰ期臨床試驗即實施嚴格的監督，督促臨床試驗機構建立一套完整的數據管理體系。

表1 同步全程現場監督核查與常規現場監督核查的不同點分析Tab 1 Analysis of the differences between the whole course on-site supervision and verification with the national site supervision and verification

3.3 全程監督是軍隊藥監技術機構服務部隊的工作要求

新冠病毒疫苗事關國家疫情防控大局，通過全程監督，同步完成研究方案審核、試驗規范性確認、試驗數據分析、研究結果評價等后續“生產與配置申請”所必須的檢查事項，可以顯著提高審評效率、加快批量生產進程，必將得到研制單位和上級機關的廣泛認可，這是改革重塑后的軍隊藥監技術機構的工作要求，也是精心服務部隊官兵的一項有益嘗試和創新舉措。

4 結語

采取第一時間、同步全程的新冠病毒疫苗Ⅰ期臨床試驗現場監督，對軍隊藥品技術監督機構來說尚屬首次；尤其是作為臨床試驗開展地點的武漢，是全國新冠疫情最為嚴重的城市，在試驗期間仍處于“封城”狀態，決定了不可能派出大量檢查員同時進入臨床試驗現場，要求檢查員必須具有較高業務素質，能現場對Ⅰ期臨床試驗的各個環節有效監督核查；而同步全程監督必將大量占用有限的檢查員資源，則是這一模式難以在常規狀態下開展的限制條件。筆者認為，未來若遇有類似特別重大突發公共衛生事件藥品、疫苗臨床試驗，為保證應急狀態下的臨床試驗質量，各級藥監技術機構可根據國家疫苗管理的相關法規制度，適時啟動同步全程監督核查機制，確保在應急的同時仍能將“四個最嚴”的監督理念和最大程度保障受試者健康權益的宗旨落到實處。