潤燥止癢膠囊致嚴重肝損傷患者的藥學監護實踐

徐德鐸，惲蕓蕾，陶 霞，劉彥儒（.上海長征醫院藥材科，上海 00003；.上海市浦東醫院藥劑科，上海 0399）

藥物性肝損傷是最常見和較嚴重的不良反應，據我國多中心協作的回顧性研究估計，我國藥物性肝損傷的發病率約為23.80/10萬人，高于西方國家；在我國由各類保健品和傳統中藥引起的肝損傷占比最高，約為26.81%[1]，這種現象與我國中藥應用廣泛等相關，已引起國內對中藥安全性問題的關注。筆者通過參與1例患者自行服用潤燥止癢膠囊所致嚴重肝損傷的診治過程，探討潤燥止癢膠囊的安全用藥問題，以及臨床藥師在安全用藥中的作用和價值。

1 病例概況

1例24歲男性患者，因咳嗽自行服用感冒口服液后，出現眼黃、膚黃、尿黃，伴有乏力、納差、腹脹，于2018年11月22日至我院消化內科門診就診，查肝功能：總膽紅素（TBiL）202.2 μmol·L-1，直接膽紅素（DBiL）138.8 μmol·L-1，間接膽紅素（IBiL）63.4 μmol·L-1，丙氨酸氨基轉移酶（ALT）2729 U·L-1，天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）1918 U·L-1，γ-谷氨酸轉移酶（γ-GT）228 U·L-1，堿性磷酸酯酶（ALP）160 U·L-1，甲肝和乙肝抗體陰性，門診予以水飛薊賓葡甲胺片（100 mg，tid）和雙環醇片（25 mg，tid）保肝治療。11月26日，患者皮膚、鞏膜黃染，惡心、腹脹等癥狀無好轉，至我院急診就診，急診以“急性肝損傷”收入院。

入院查體：身高165 cm，體質量62 kg，體溫37.3 ℃，脈搏72次·min-1，呼吸16次·min-1，血壓139/85 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）。皮膚、鞏膜黃染，無寒戰、發熱，無腹痛、腹瀉，無嘔血、黑便，無皮膚瘙癢，無腰痛、腰酸，無神志不清。

患者平素體健，否認結核、肝炎等傳染病史，5年前因貧血于云南大理醫院輸血治療，具體不詳，否認食物及藥物過敏史。患者吸煙史5年，每天約2～3支；飲酒史5年余，每天飲啤酒約500 mL。

2 主要治療經過

入院后查肝功能：TBiL 277.8 μmol·L-1，DBiL 171.1 μmol·L-1，IBiL 106.7 μmol·L-1，ALT 2443 U·L-1，AST 1457 U·L-1，ALP 179.7 U·L-1；HIV、丙肝、戊肝和梅毒等病原體檢測陰性。尿常規檢查示尿膽紅素2+，尿潛血3+；凝血功能正常；腹部B超示：肝臟實質回聲稍增強。臨床初始治療予以苦黃注射液（10 mg，qd， ivgtt）、異甘草酸鎂注射液（200 mg，qd， ivgtt）、注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸（1000 mg，qd， ivgtt）和乙酰半胱氨酸注射液（1500 mg，qd， ivgtt）保肝治療。臨床藥師認為使用過多保肝藥無更好臨床獲益證據，反而會加重肝臟負擔，且過多輸液使患者體循環量增加，引起動脈壓升高，建議僅保留保肝作用明確的乙酰半胱氨酸和異甘草酸鎂，醫師接受建議，更改醫囑。11月30日，患者血壓下降至118/86 mm Hg，查尿常規示尿膽紅素3+，尿潛血-；抗線粒體抗體等自身抗體均為陰性。12月6日查肝功能：TBiL 83.7 μmol·L-1，DBiL 42.5 μmol·L-1，IBiL 41.2 μmol·L-1，ALB 36 g·L-1，AST 616 U·L-1，ALT 239 U·L-1，ALP 78.4 U·L-1，肝功能較前明顯好轉，皮膚、鞏膜黃染癥狀明顯退散，無腹脹和惡心。12月8日患者出院，出院帶藥還原型谷胱甘肽片（0.1 g，qd）和復方甘草酸苷片（50 mg，tid）繼續保肝治療。患者肝功能監測結果見表1。

表1 患者肝功能監測結果Tab 1 The monitoring results of liver function in patient

3 臨床藥學監護

3.1 患者肝損傷原因分析

患者急性肝損傷診斷明確，但是否和藥物有關，以及與何種藥物有關，需要綜合排查其他肝損傷病因和追溯可疑藥物應用史[2]。該患者既往無肝病史，相關檢查排除了甲肝、乙肝、丙肝和戊肝等病毒性肝炎，以及脂肪肝和自身免疫性肝病等疾病。入院時臨床醫師認為患者肝損傷可能和服用感冒藥有關。臨床藥師進行藥學問診，確認患者服用的感冒藥為美敏偽麻溶液（商品名稱：惠菲寧，主要成分：右美沙芬、撲爾敏和偽麻黃堿），每次10 mL，每天一次，共服用2次，無同時服用其他感冒藥，使用感冒藥前1周已有乏力、小便發黃癥狀。進一步追問病史，得知患者因皮膚瘙癢，自行購買非處方藥潤燥止癢膠囊（貴州同濟堂制藥有限公司，規格：0.5 g，批號：1704009），自2018年9月5日起開始口服，1.5 g，tid，連續服用32 d，2018年10月8日至11月17日期間又間斷、不規律服用3盒。查閱潤燥止癢膠囊說明書，有“轉氨酶升高等肝生化指標異常”的不良反應；且該中成藥的成分之一何首烏有明確的肝毒性。從藥品成分、用量，以及不良反應和用藥時間的關系分析，美敏偽麻溶液引起肝損傷的可能性不大，而潤燥止癢膠囊的可能性比較大。

目前臨床上對藥物性肝損傷的診斷主要采用Roussel Uclaf因果關系評估法（Roussel-Uclaf causality assessment method，RUCAM）進行評分和判定[2]。根據患者初始肝功能指標，判斷該患者為肝細胞損傷型，嚴重程度為3級（重度肝損傷），RUCAM評分為8分，因此潤燥止癢膠囊與肝損傷的關聯性評價為極可能。臨床藥師將藥學問診和關聯性評價結果向臨床醫師反饋，臨床醫師認可此關聯分析，并記錄在病歷中。

潤燥止癢膠囊是在苗族治療皮膚瘙癢驗方基礎上改進而成，由何首烏、制何首烏、生地黃、桑葉、苦參和紅活麻六味中藥、民族藥組成[3]。何首烏和制何首烏有明確的肝毒性[4-10]，其他成分未見相關的肝損傷報道。何首烏及制劑相關肝損傷多以肝細胞損傷型為主（92.4%），膽汁淤積型和混合型較少[4]。何首烏的肝毒性可能與其中的蒽醌、二苯乙烯苷和鞣質等成分有一定的關系，三者之間可能存在著某種關系相互影響，協同致毒[5]。特異質肝損傷模型研究顯示較小劑量的何首烏即可引起肝損傷，表明何首烏引起的肝損傷具有特異質性，與機體的免疫應激狀態有關[6]。近年來，陸續有關于潤燥止癢膠囊引起肝損傷的不良反應報道，這些案例多認為與制劑中的何首烏有關[7-10]。研究表明，潤燥止癢膠囊相關肝損傷與劑量、療程無明顯的依賴關系，具有明顯的特異質屬性[11]。特異質型肝損傷評價應考慮患者免疫、遺傳、代謝、基礎疾病等機體因素的影響，特別是機體免疫紊亂狀態可能增加肝臟對藥物毒性的易感性[12]。本病例的原發病為皮膚瘙癢癥，該患者可能同時伴有免疫功能異常，成為肝損傷的易感因素。

3.2 藥物性肝損傷的處理

依據《藥物性肝損傷診治指南》[2]推薦，藥物性肝損傷在明確診斷的基礎上，處理的基本原則是立即停用可疑藥物，根據臨床分型選擇適當的藥物治療。重型患者推薦使用自由基清除劑N-乙酰半胱氨酸，輕中度肝細胞損傷型和混合型藥物性肝損傷的炎癥較重者可用雙環醇和甘草酸制劑，膽汁淤積型可使用熊去氧膽酸和腺苷蛋氨酸。藥物經濟學研究顯示，異甘草酸鎂治療效果和顯效率最好[13]。因為沒有證據顯示2種或以上抗炎保肝藥物有更好的療效，因此指南不推薦2種或以上抗炎保肝藥物聯用。該患者屬于嚴重肝細胞損傷型，前期口服保肝藥效果不佳，入院治療使用了4種保肝利膽藥。臨床藥師建議，患者雖然膽紅素指標升高，但主要是肝細胞損傷所致，因此保肝治療應主要使用清除自由基的乙酰半胱氨酸和抗炎的異甘草酸鎂。過多的保肝藥物，反而加重肝臟、心臟負荷。治療方案簡化后，患者膽紅素和肝酶水平也得到了很好的控制，同時初始的液體量過負荷也得到了控制，動脈壓恢復正常。

3.3 用藥教育

患者住院期間，臨床藥師著重為患者普及了安全用藥知識，并囑咐患者今后應盡量避免服用何首烏類中藥。患者出院時，為患者交代了谷胱甘肽片和復方甘草酸苷片的用法用量，以及避免飲酒、注意休息和隨訪檢查等注意事項。

4 討論

綜上，潤燥止癢膠囊作為治療慢性濕疹、蕁麻疹、痤瘡等皮膚類疾病的常用非處方中成藥，應用廣泛，但其潛在的肝毒性容易被忽視。因此，對于既往有使用含何首烏制劑發生過肝損傷不良反應，或者伴有免疫功能異常的患者，臨床應謹慎使用潤燥止癢膠囊，對于使用該藥品的患者應做好用藥教育，定期監測肝功能。對于臨床發生嚴重肝損傷的病例，臨床藥師要積極進行藥學問診，關注包括非處方藥和保健品在內的用藥細節，協助醫師做好不良反應的分析和處理，以及治療方案的優化[14]，全面做好藥學監護，更好地確保患者用藥安全有效。