110例奧曲肽不良反應文獻分析

孫 寶，白延寧，張媛媛，喬 逸，楊志福（1.西安醫學院第二附屬醫院藥劑科，陜西 西安 71008；.延安大學附屬醫院臨床藥學科，陜西 延安 716000；.陜西中醫藥大學第二附屬醫院藥劑科，陜西 咸陽 7100；.空軍軍醫大學西京醫院藥劑科，陜西 西安 7100）

奧曲肽是一種人工合成的生長抑素類似物，與天然的生長抑素具有相似的作用，但是其作用更強、半衰期更長。奧曲肽主要抑制垂體生長激素以及消化系統分泌的肽類激素，如生長抑素、促甲狀腺激素、降鈣素、促腎上腺皮質激素、胰島素、腎素和胰高血糖素等。除此之外還可以降低門脈壓和內臟血流量，有著較強的作用和長時間的作用效果。近年來，奧曲肽在臨床上廣泛用于治療急性重癥胰腺炎及胰腺圍術期、食管胃底靜脈曲張破裂出血、應激性或消化性潰瘍出血，隨著在臨床上廣泛的應用，其不良反應病例報道也逐漸增多[1]。筆者探討自1988年以來文獻報道的奧曲肽所致不良反應的特點和一般規律，為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索方法

以奧曲肽、善寧、善得定、不良反應為檢索詞，檢索中國知網、萬方、維普、PubMed數據庫中關于奧曲肽不良反應的文獻報道，檢索時間為1988年1月 -2019年12月。對原始文獻進行提取和分析。收集奧曲肽致不良反應的相關文獻98篇，主要包括個案報道、文獻綜述等，剔除同一文獻的重復報道以及過于簡單的文獻報道，共計79篇[2-80]納入分析，提取病例共計110例。

1.2 關聯性評價

根據國家藥品不良反應監測中心發布的關聯性評價標準，將藥品不良反應（adverse drug reaction，ADR）關聯性評價結果分為肯定、很可能、可能、可能無關、待評價、無法評價6級。

1.3 統計方法

將收集的病例按照患者年齡、性別、原患疾病、用法用量、給藥途徑、ADR出現的時間、累及系統/器官、具體的臨床表現、轉歸情況等進行信息提取，利用Excel表格進行歸納和分析。

2 結果

2.1 發表文獻年份分布

奧曲肽所致110例ADR中，發表文獻年份以2001 -2005年最多，共計30例（27.27%）；其次為2011 -2015年，共計25例（22.73%），2016-2019年的共計22例（20.00%），詳見表1。

表1 發表文獻年份分布Tab 1 Year distribution of published literature

2.2 關聯性評價

通過對文獻報道的110例奧曲肽所致的不良反應進行關聯性評價，評價結果為“肯定”的共25例（22.73%）；“很可能”的共70例（63.63%）；“可能”共15例（13.64%）。

2.3 患者性別與年齡分布

110例奧曲肽所致ADR中，已知性別的共107例，其中男性63例，女性44例，男女比例為1.43∶1。在年齡分布方面，已知年齡的共98例，其中最小者為出生1 d的嬰兒，最大的為87歲的老年患者。45～64歲年齡段病例分布最多，共計40例（36.36%）。詳見表2。

2.4 原患疾病情況

110例奧曲肽引起的ADR中，原患疾病及用藥原因分布如下：消化道靜脈曲張或出血33例（30.00%），胰腺炎及胰腺術后26例（23.64%），肝硬化門脈高壓癥9例（8.18%），先天性高胰島素血癥8例（7.27%），肢端肥大癥7例（6.36%），內分泌瘤6例（5.45%），腸梗阻或腸瘺、糖尿病、肝硬化肝癌各3例（2.73%），Ⅰ型呼吸窘迫綜合征和低血糖各2例（1.82%），惡性間質瘤、高血壓、化療后腹瀉、獲得性免疫綜合征、酒精性肝病、類癌綜合征、溶血性貧血、十二指腸潰瘍各1例（0.91%）。

表2 奧曲肽所致ADR病例的年齡分布Tab 2 Age distribution of the patients with ADRs induced by octreotide

2.5 給藥方式

奧曲肽引起的ADR中，明確給藥方式的共95例。其中皮下注射40例（36.36%）；靜脈泵注22例（20.00%）；靜脈滴注18例（16.36%）；靜脈滴注+持續泵注10例（9.09%）；肌肉注射4例（3.64%）；皮下注射+靜脈泵注1例（0.91%）。

2.6 ADR發生時間

110例奧曲肽所致ADR中，只有89例有明確的ADR發生時間，其中5 min以內發生的共12例（10.91%）；24 h以內發生的共53例（48.18%）；15 d以后出現的共11例（10.00%）。詳見表3。

表3 奧曲肽引起ADR的發生時間分布情況Tab 3 Time distribution of octreotide-induced ADR

2.7 ADR累及系統/器官及主要臨床表現

奧曲肽所致ADR累及多個系統/器官，臨床表現多樣，主要涉及循環系統、消化系統、呼吸系統、皮膚及其附件和神經系統等。其中導致循環系統的ADR最多，共62例次（28.57%），主要的臨床表現為心率減慢、心悸等。詳見表4。

2.8 轉歸

奧曲肽所致110例的ADR中，67例（60.91%）患者停藥經對癥治療后ADR癥狀消失；28例（25.46%）患者停藥經對癥治療后癥狀好轉；3例（2.73%）患者最終死亡。

表4 奧曲肽所致ADR累及系統/器官及主要臨床表現Tab 4 Systems/organs involved in ADR induced by octreotide and main clinical manifestations

3 討論

3.1 性別與年齡

本研究所納入的110例奧曲肽所致ADR中，男性多于女性，以45～64歲年齡段發生人數最多。可能與奧曲肽的應用特點相關，此年齡段應用奧曲肽較多[81]。

3.2 ADR與原患疾病、發生時間的關系

110例奧曲肽所致ADR中，原患疾病主要為消化道靜脈曲張或伴出血和胰腺炎及胰腺術后。由于奧曲肽幾乎可以抑制所有的內外分泌功能，在臨床上廣泛應用于上述兩種疾病，從而使其ADR的發生率升高。ADR發生的時間，最快的為2 min，24 h以內出現的占到了約總病例數的一半，在首次和使用過程中出現的ADR占大多數。膽囊腫大和膽囊炎的發生一般為15 d，血小板降低的發生時間大于24 h。其他ADR出現基本都在24 h以內。建議臨床在給予患者奧曲肽時，應密切觀察患者的情況，尤其是在開始的24 h以內，一旦發現奧曲肽所致ADR，應及時采取停藥或相應的對癥處理措施。

3.3 ADR的臨床表現

奧曲肽所致ADR累及系統主要為循環系統，臨床主要表現為心律失常，典型的癥狀為胸悶、氣短、竇性心律降低。其引起心率降低的特點如下[1,81]：與藥物劑量無關，在第一次給藥后即可發生，與患者是否有心臟基礎疾病無關，停用奧曲肽后心率會逐漸恢復，恢復期幾分鐘到幾天不等。這可能與其抑制降鈣素的分泌，血鈣升高有關。當細胞外鈣濃度升高時，對快反應自律細胞抑制作用增大，使鈉內流減慢，而鉀外流相對加速，使自動去極化速度降低，即自律性降低。

奧曲肽還可致內分泌系統紊亂，主要表現為血糖的降低或升高，其中以血糖降低為主，臨床癥狀為心慌、乏力、大汗淋漓、手足麻木等。因此在臨床上應用該藥時應該加強血糖監測，尤其是原有糖代謝紊亂基礎疾病的患者更應該密切監測。

奧曲肽累及血液系統的ADR中，大部分為血小板降低，其發生的時間較晚，一般為8 d左右。血小板降低可能與藥物誘導的骨髓抑制無關，可能與免疫性血小板破壞有關。全身反應中，以一般的過敏反應和過敏性休克為主，臨床上以四肢濕冷、脈搏細速、口唇青紫、呼吸困難、血壓下降等為主要表現。引起消化系統的ADR中，主要表現為膽囊增大，發生時間最晚，一般在15 d左右，可能與奧曲肽降低內臟血流量，抑制膽囊收縮、膽汁淤積有關。

3.4 提高奧曲肽臨床使用安全性

曹偉等[82]采用回顧性的分析方法，對289例住院患者使用奧曲肽的合理性進行了分析和評價，結果表明奧曲肽在臨床使用過程中其不合理現象普遍存在，超說明書適應證用藥占比達到73.08%。藥物的不合理使用可能與其不良反應有著一定的關系。如何規范臨床合理用藥，避免不良反應的發生，需要醫生、藥師、護士的共同努力。首先，要嚴格把握適應證。2015年版《中華人民共和國藥典臨床用藥須知》以及第17版《新編藥物學》列出了奧曲肽的適應證包括：門脈高壓引起的食管胃底靜脈曲張破裂出血、應激性或消化性潰瘍所致的出血、重癥胰腺炎、胰腺損傷、手術后胰瘺、手術后的并發癥、緩解與功能性胃、腸及胰腺內分泌腫瘤有關的癥狀和體征、突出性甲狀腺腫及肢端肥大癥、胃腸道瘺管。但是其國內批準的說明書以及《中國處方集》列出的適應證僅包括4種：肢端肥大癥；緩解與功能性胃腸胰腺內分泌腫瘤有關的癥狀；預防胰腺手術的并發癥；肝硬化胃底食管靜脈曲張出血的緊急救治，止血和預防再出血。為了減少奧曲肽所致不良反應的發生，建議醫生在臨床使用中應嚴格把握其適應證。

其次，要注意特殊人群的用藥：在肝腎功能損傷的患者中應調整劑量。根據奧曲肽英文說明書，合并重度腎功能衰竭需要接受透析的患者需要進行劑量調整，因奧曲肽在這部分患者中半衰期延長，其清除率降低約為原來的50%；而在肝功能不全的患者中，雖然沒有明確的劑量調整推薦，但是在肝硬化和脂肪肝的患者中期半衰期延長，清除率降低。在我們所提取的110例病例中，因肝硬化食管胃底靜脈曲張出血使用奧曲肽的患者，共42例，大部分未調整劑量。臨床醫生在使用奧曲肽前，要全面評估患者的肝腎功能，對于肝腎功能不全的患者，盡量避免使用該藥，選擇其他具有相同藥理作用的藥物，從而減少奧曲肽所致不良反應的發生。

再次，注意患者的基礎疾病與合并用藥。由于奧曲肽對胰高血糖素和生長抑素的抑制大于對胰島素的分泌抑制，所以可能增加低血糖的嚴重程度和延長其持續時間。奧曲肽不僅可以使血糖代謝紊亂患者的血糖代謝紊亂加重，而且可以致無血糖異常患者的血糖代謝紊亂，引發低血糖或者高血糖[81]，所以這些患者在治療開始和改變劑量時要嚴密監測。奧曲肽還可引起心率減慢，當患者患有心臟基礎疾病使用降低心率藥物時，要仔細評估患者情況，使用時要嚴密監測患者心率。除此之外，由于其可以延遲胃排空，減緩胃蠕動，從而減低胃腸道對環孢素的吸收，延緩西咪替丁的吸收[83]，故在臨床上使用奧曲肽時，應仔細核對患者用藥，盡量避免具有相互作用的藥物同時使用，減少不良反應的發生。

綜上，奧曲肽誘發的ADR多出現在24 h以內，累及多個系統/器官，其中以心血管系統為主，臨床表現復雜多樣，嚴重者可出現過敏性休克，甚至致死。所以我們在使用奧曲肽時，不僅要關注其治療效果，更應關注其不良反應的發生，以便及時采取相應的手段進行干預，確保患者用藥安全有效。