缺血性腦卒中合并慢性腎功能不全患者降糖方案優化的藥學監護

呂達娜（中國人民解放軍聯勤保障部隊第910醫院藥學科，福建 泉州 362000）

缺血性腦卒中已成為我國疾病死因的第一位，其高復發率和致殘率給患者及其家庭帶來沉重的經濟負擔和巨大的痛苦[1]。在缺血性腦卒中患者中，1/3為糖尿病前期，還有17.5%～37.5%是新診斷的糖尿病。同時糖尿病可導致腦血管發生病理性改變，是缺血性腦卒中的獨立危險因素，且預示患者臨床預后不良，因此合理的控制血糖對于缺血性腦卒中的二級預防意義重大[2-3]。腎功能不全時，對經腎臟排泄的藥物或其代謝產物的清除能力下降，此時應根據患者的腎小球濾過率合理選用適當的口服降糖藥物和劑量，避免發生低血糖或其他不良反應。本例缺血性腦卒中患者高齡，合并有2型糖尿病、糖尿病腎病、高血壓等多種慢性病，因此選擇何種降糖藥物、劑量多少以及是否存在藥物相互作用是一個需要綜合考量的問題。本文通過臨床藥師參與降糖方案的優化，探討對此類患者如何進行用藥選擇和藥學監護，旨為今后開展藥學治療實踐和藥學服務提供參考。

1 病例概況

1例87歲男性患者，身高164 cm，體重70 kg，以“嗜睡、健忘、精神差、四肢乏力2周”為主訴入院。2周前患者無明顯誘因開始出現嗜睡，每天約18 h處于睡眠狀態，記憶力較前減退，近記憶力尤為顯著，并伴有精神差、四肢乏力，步態僵硬，不能上下樓梯，期間未診治，為進一步診治收住神經內科。2年前發現腦梗死，長期口服硫酸氫氯吡格雷片（50 mg，qd）。高血壓病史60年，長期服用硝苯地平控釋片（30 mg，bid），血壓控制可。糖尿病病史40年，長期服用鹽酸二甲雙胍緩釋片（0.5 g，bid），血糖控制可，發現糖尿病腎病3個半月。入院診斷：1）意識障礙待查：腦梗死？2）高血壓病3級（很高危），高血壓性心臟病；3）冠狀動脈粥樣硬化性心臟病；4）2型糖尿病，糖尿病腎??；5）右側腦橋陳舊性腦梗塞。

2 主要治療經過

入院查體：T 36.5 ℃，P 56次·min-1，R 18次·min-1，BP 153/64 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），意識嗜睡，記憶力減退，四肢肌張力正常，四肢肌力5級，余神經查體未見明顯異常。輔助檢查（2019年9月6日）：頭顱CT：1）橋腦偏右側陳舊性梗死灶；2）雙側側腦室旁缺血灶，老年性腦萎縮。生化：尿素氮13.9 mmol·L-1、肌酐 244.0 μmol·L-1、葡萄糖 7.2 mmol·L-1；糖化血紅蛋白6.8%。根據肌酐計算得預估腎小球濾過率（eGFR）為19.725 mL·min-1·1.73 m-2，臨床醫生考慮二甲雙胍禁用于腎功能障礙者，且患者以餐后血糖升高為主，餐后2 h血糖波動在7.9～13.8 mmol·L-1，因此調整為阿卡波糖片（100 mg，tid）。臨床藥師根據《2型糖尿病合并慢性腎臟病患者口服降糖藥治療中國專家共識（2019年更新版）》[4]的推薦和查閱相關文獻，結合醫院現有的降糖藥物品種，建議換用從腎臟排泄較少的瑞格列奈或胰島素，同時告知臨床醫生該患者長期口服氯吡格雷，氯吡格雷與瑞格列奈存在藥物相互作用，可造成低血糖，若使用瑞格列奈則起始劑量為0.5 mg ·次-1且日劑量不得超過4 mg，并應加強血糖監測。由于患者拒絕胰島素注射治療，臨床醫生于9月9日開始給予瑞格列奈（1 mg，tid）。9月10日07：00測得患者空腹血糖3.7 mmol·L-1，考慮瑞格列奈引起的低血糖，但患者無任何不適，臨床藥師建議予以暫時停用瑞格列奈，意見被采納。9月11日監測血糖為：7：00 5.6 mmol·L-1，9：00 14.7 mmol·L-1，13：00 13.9 mmol·L-1，19：00 7.5 mmol·L-1。餐后2 h血糖監測值偏高，臨床藥師建議開始予瑞格列奈（0.5 mg，tid），臨床醫生采納該意見。之后患者空腹血糖波動在5.2 ～5.9 mmol·L-1，餐后2 h血糖波動在7.9～11.4 mmol·L-1，血糖控制可。

3 臨床藥學監護

3.1 口服降糖藥物的選擇

由于患者拒絕胰島素注射治療，因此只能選擇口服降糖藥物。許多糖尿病診治指南均推薦二甲雙胍作為一線用藥和聯合用藥中的基本用藥。2017年鹽酸二甲雙胍片（格華止）的說明書做出修改，不再將年齡大于80歲作為二甲雙胍的禁忌癥，因此該患者雖已87歲，仍有使用二甲雙胍的指征，但需根據腎功能調整劑量。《中國2型糖尿病防治指南（2017年版）》[5]指出，二甲雙胍禁用于腎功能不全（血肌酐水平男性＞ 132.6 μmol·L-1，女性＞ 123.8 μmol·L-1或預估腎小球濾過率＜ 45 mL·min-1·1.73 m-2）的患者，該患者eGFR為19.725 mL·min-1·1.73 m-2，腎功能4期，應禁用二甲雙胍。同時，阿卡波糖的說明書指出其禁用于GFR＜ 25 mL·min-1·1.73 m-2的患者，因此該患者也不適合使用阿卡波糖。根據《2型糖尿病合并慢性腎臟病患者口服降糖藥治療中國專家共識（2019年更新版）》[4]，eGFR＜ 30 mL·min-1·1.73 m-2的患者可以選擇的口服降糖藥物包括DPP-4抑制劑和格列奈類[4]。

DPP-4抑制劑可以抑制DPP-4分子對內源性胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）的降解作用，而GLP-1則以葡萄糖依賴的方式促進胰島β細胞再生和分化，抑制胰高血糖素的分泌和減少胃排空，從而起到降糖的作用[6]。維格列汀23%以原型經腎排泄，腎功能4期的患者平均AUC增加100%，作用時間延長約2倍，因此劑量需要減半[7-8]。西格列汀、阿格列汀約70% ～80%經腎排泄，腎功能4、5期的患者，藥時曲線下面積（AUC）可增加約2.3～4.5倍，因此，對于eGFR＜30 mL·min-1·1.73 m-2的患者，二者需減量為正常劑量的四分之一[9-10]。與其他DPP-4抑制劑不同，利格列汀主要通過肝腸系統清除，腎排泄＜ 6%，腎功能不全的患者其暴露量僅輕微增加20%～60%，腎功能不全的糖尿病患者無需減量[11]。我院現有的DPP-4抑制劑為維格列汀和西格列汀，常規劑量分別為50 mg bid和100 mg qd，根據上述藥動學特點，該患者可選擇維格列汀50 mg qd或西格列汀25 mg qd。格列奈類為非磺脲類短效促胰島素分泌劑，主要經肝臟代謝。瑞格列奈代謝產物約90%由膽汁排泄、口服劑量僅8%經腎排泄，那格列奈代謝產物84%～87%、口服劑量約16%以原型經腎排泄[4,12]。二者經腎排泄較少，因此二者用于慢性腎功能不全者無需調整劑量[4]。我院現有的格列奈類只有瑞格列奈，2017年FDA批準的瑞格列奈（諾和龍）說明書指出，瑞格列奈與氯吡格雷合用時起始劑量為0.5 mg ·次-1且日劑量不得超過4 mg，患者長期服用氯吡格雷，因此可選擇瑞格列奈0.5 mg，tid。

該患者同時合并心腦血管疾病，臨床藥師重點關注可選擇的降糖藥物在心血管方面的獲益或風險比較?！?型糖尿病合并動脈粥樣硬化性心血管疾病患者降糖藥物應用專家共識》[13]將DPP-4抑制劑的心血管安全性歸為中性，但沙格列汀和阿格列汀可能增加心力衰竭住院風險；將格列奈類歸為“其他”，但提及在NAVIGATOR研究中，那格列奈治療5年后，與安慰劑相比，存在心血管事件病史或心血管危險因素的患者的首要心血管事件復合終點風險無顯著差異[13]。2019年美國《ADA糖尿病醫學診療標準》則將DPP-4抑制劑和格列奈類心血管事件風險都歸為中性，但沙格列汀和阿格列汀有潛在的心衰風險[14]。盡管維格列汀和西格列汀未發現心衰風險，但沙格列汀和阿格列汀造成心衰的機制不明，是DPP-4抑制劑這類藥物還是部分DPP-4抑制劑可引起心衰，目前尚無定論，因此不優先考慮DPP-4抑制劑用于心血管事件風險高的患者。一項為期超過9年的大樣本臨床研究顯示，無論患者既往有無心肌梗死病史，瑞格列奈對全因死亡率、心血管死亡和復合終點的風險與二甲雙胍無顯著差異，而二甲雙胍被認為是具有心血管獲益的降糖藥物[15]。因此瑞格列奈可能改善心血管結局，機制是通過降低餐后血糖減少氧化應激對內皮細胞的損傷，從而抑制動脈粥樣硬化進程[16]。

經過以上綜合評估，臨床藥師建議臨床醫生將阿卡波糖改為瑞格列奈，意見被采納。因現有的瑞格列奈規格為2 mg·片-1，0.5 mg為1/4片，劑量不好把握，因此臨床醫生選擇1 mg，tid的給藥方案。臨床藥師審核醫囑時發現這個問題，考慮雖然每次劑量超過0.5 mg，但日劑量未超過4 mg，且瑞格列奈（諾和龍）的中文說明書也提到，接受其他口服降糖藥物治療的患者轉用瑞格列奈治療的推薦起始劑量為1 mg，故未進行干預，但密切關注患者的血糖監測情況。

3.2 氯吡格雷與瑞格列奈的相互作用導致低血糖

患者第2日早晨監測空腹血糖時發現低血糖，但無任何不適，所以臨床藥師建議予以暫時停用瑞格列奈，當天未再出現低血糖。在預知可能發生低血糖并采用低劑量的情況下仍發生低血糖不良反應，原因分析如下：①中英文說明書存在差異，對臨床藥師的判斷產生誤導。2017年2月，美國瑞格列奈（諾和龍）的說明書對“藥物相互作用”部分進行修正：與氯吡格雷合用時起始劑量為0.5 mg且日劑量不得超過4 mg，臨床藥師一開始建議的劑量就是0.5 mg，tid。當臨床醫生選擇1 mg，tid時，臨床藥師查閱氯吡格雷（波立維）和瑞格列奈（諾和龍）的中文說明書，關于二者相互作用的描述分別是“患者在服用氯吡格雷的同時接受多種伴隨藥物，包括抗糖尿病藥物（包括胰島素）等，未發現有臨床意義的不良相互作用”和“如需合用瑞格列奈和氯吡格雷，應進行密切的血糖監測和臨床觀察”，因此對藥物相互作用的程度判斷不足，加上對降糖藥物的使用缺乏經驗，最終未予強行干預。②患者高齡，肝功能減退，自身對瑞格列奈的代謝有所減慢，同時腎損害一定程度上會影響肝酶的藥物代謝[17]。因此，對于高齡且合并嚴重腎功能不全的患者，瑞格列奈的劑量滴定應更為慎重。

3.3 口服降糖藥物的選擇和用藥宣教

排除醫院藥品品種的限制，對于該患者，那格列奈可能是更好的降糖方案，因為該藥與氯吡格雷無藥物相互作用。駱海坤等[18]報道1例口服瑞格列奈（2 mg，tid）合并使用氯吡格雷引起低血糖的病例，臨床藥師建議停用瑞格列奈，調整為那格列奈，之后患者未再發生不良反應。臨床藥師及時把這個建議告訴了臨床醫生。由于患者高齡，生活自理能力和用藥依從性較差，臨床藥師主要對其家屬進行用藥教育，指導正確的用藥時間和劑量，規律監測血糖，定期復查肝腎功能。

4 討論

綜上，神經內科收治的缺血性腦卒中的老年患者常合并多種慢性病，聯合用藥較多，應警惕藥物相互作用引起的病情變化。本例患者高齡，合并高血壓、冠心病、糖尿病，腎功能4期，治療過程中存在腎功能不全時口服降糖藥物的選擇和劑量優化的問題。臨床藥師通過查閱指南、共識和文獻資料，對腎功能不全時口服降糖藥物的選擇和其心血管方面的獲益/風險進行分析，結合本院現有的藥品品種，同時考慮患者合并使用抗血小板藥物，存在藥物相互作用，在合理選用口服降糖藥物和優化給藥方案方面為臨床提供了建議。臨床藥師經過?？婆嘤柡螅瑢ψ陨韺I領域的藥物較熟悉，但對其他的?？朴盟巹t存在一定的認知漏洞。因此，建議?？频呐R床藥師對本科患者常見的合并疾病也應進行系統學習，如有可能可到相關臨床科室下臨床學習，完善知識體系，為今后協助醫生制定患者的精準治療方案起到積極作用。另外值得注意的是中英文說明書的差異，對于進口藥品，應盡可能參考FDA修訂的最新版說明書。