注射用纖溶酶致惡心嘔吐不良反應1例

畢鐵琳，邵 丹（吉林大學中日聯誼醫院藥學部，吉林 長春 130033）

1 臨床資料

患者，女性，67歲，因“雙下肢疼痛、腫脹9d”于2019年1月11日入院。半個月前患者因子宮肌瘤行子宮切除術，于9 d前出現雙下肢腫脹，疼痛，逐漸加重，就診于當地醫院診斷為“雙下肢靜脈血栓”，為明確診治來我院。患者既往雙下肢肌肉退化病史19年，未予以藥物治療，半個月前行子宮切除術。

入院查體：T 36.5 ℃，P 96 次·min-1，R 16次·min-1，BP 112/53 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），口唇無發紺，頸靜脈無怒張，雙肺呼吸音清，未聞及干濕性啰音，心界不大，律齊，腹軟，無壓痛，肝脾肋下未及，雙下肢不對稱，雙下肢腫脹，皮膚顏色加深，皮溫增高，肌張力增高，股三角區壓痛陰性，腓腸肌握痛陽性。雙下肢搏動正常。雙下肢感覺正常，雙下肢活動受限。雙下肢動脈搏動正常，雙下肢感覺正常，雙下肢運動受限。凝血常規+ D-二聚體定量提示：纖維蛋白原定量4.38 g·L-1，凝血酶時間13.0 s，D-二聚體定量9.88 μg·L-1。雙下肢靜脈彩超提示：雙下肢深靜脈血栓、雙小腿肌間靜脈血栓、雙側大隱靜脈起始段血栓、雙下肢皮下水腫。入院診斷：雙下肢靜脈血栓形成、子宮切除術后、雙下肢肌肉退化病。既往對海鮮過敏，無藥物過敏史。

患者入院后給予擴血管、溶栓、抗凝、改善循環對癥治療。治療藥物如下：注射用尿激酶30萬IU+0.9%氯化鈉注射液100 mL，qd，ivgtt；阿加曲班注射液10 mg + 0.9%氯化鈉注射液100 mL，qd，ivgtt；低分子肝素鈣注射液4100 IU，qd，ih；注射用托拉塞米20 mg+ 0.9%氯化鈉注射液20 mL，qd，iv；注射用纖溶酶200 IU+ 0.9%氯化鈉注射液100 mL，qd，ivgtt。患者入院第7日，給予注射用纖溶酶200 IU（規格：100 IU；北京賽升藥業股份有限公司；生產批號：201809256）+0.9%氯化鈉注射液100 mL靜脈滴注，約30 min時，患者出現惡心、嘔吐，立即停藥，給予地塞米松磷酸鈉注射液5 mg靜推，約10 min后癥狀逐漸減輕，2 h后惡心、嘔吐癥狀消失，后未再使用注射用纖溶酶，直至1月22日病情平穩出院，患者在院期間未再出現惡心、嘔吐癥狀。

2 討論

注射用纖溶酶是一種蛋白水解酶，取自長白山白眉蝮蛇蛇毒，通過將纖維蛋白原和纖維蛋白降解成小分子，后者作為可溶片段，更容易分解，并從血循環中清除掉，發揮去纖維蛋白的作用；可以促進內皮細胞釋放組織纖溶酶原激活物，并增強后者活性，產生抗血栓效應；還有一定的抗血小板聚集、降低血液黏度的作用[1]。

2.1 關聯性評價

根據國家食品藥品監督管理總局《藥品不良反應報告和監測管理辦法》的評價標準，進行不良反應的關聯性評價[2]：（1）該患者于入院第7日首次靜脈滴注注射用纖溶酶，給藥30 min時，患者出現惡心、嘔吐癥狀，用藥與不良反應的發生有時間相關性。（2）患者停用注射用纖溶酶，并給予地塞米松磷酸鈉注射液5 mg靜推，約10 min后，惡心、嘔吐癥狀逐漸減輕，約2 h后癥狀消失。（3）在院期間未再使用該藥，惡心、嘔吐癥狀未再出現。（4）患者的原患疾病為雙下肢靜脈血栓形成、子宮切除術后、雙下肢肌肉退化病，從病理生理方面，無導致惡心、嘔吐癥狀的因素；患者使用的藥物中，注射用尿激酶、阿加曲班注射液、注射用托拉塞米的說明書中有惡心、嘔吐不良反應的描述，但自患者入院起使用上述藥物已經6 d，未發生不適癥狀，且1月17日當日未使用過其他藥物，第一次輸液即使用注射用纖溶酶，故可基本排除患者原患疾病及并用藥的影響。因此，根據Naranjo藥品不良反應評分，該患者出現惡心、嘔吐的不良反應“很可能”是由注射用纖溶酶所致[3-5]。

2.2 注射用纖溶酶致惡心嘔吐的機制分析

通過以“纖溶酶”、“不良反應”為關鍵詞，在中國知網期刊數據庫檢索自2001年至2020年相關文獻，共納入10篇文獻[6-15]，經過逐一閱讀，發現纖溶酶的不良反應主要表現為寒戰、畏寒、氣喘、胸悶、血壓降低或升高等，僅有2篇文獻[7-8]報道了與本案例中類似的不良反應，且注射用纖溶酶藥品說明書中不良反應項下指出：（1）可發生創面、注射部位、皮膚及黏膜出血；（2）可引起頭痛、頭暈或氨基轉移酶（轉氨酶）升高；（3）極少量病人可致過敏反應。并未提及惡心嘔吐的不良反應。

結合該患者現病史及既往史，筆者分析發生惡心嘔吐不良反應的可能原因如下：（1）該患者既往對海鮮過敏，不排除過敏體質的可能。而中國國家處方集中提到，注射用纖溶酶為蛋白酶抑制劑，具有一定的抗原性，過敏體質慎用[16]。（2）注射用纖溶酶是從蛇毒中提取的蛋白水解酶，具有一定抗原性，使用前應用0.9%氯化鈉注射液稀釋成1 U·mL-1進行皮試，本案例中患者皮試陰性。但有報道[13]提出皮試陰性也有可能在使用中發生不良反應。（3）注射用纖溶酶的輔料為右旋糖酐，有研究[17]顯示，復方右旋糖酐40注射液可導致惡心、嘔吐不良反應。因此，注射用纖溶酶致惡心嘔吐等不良反應的發生不排除與纖溶酶的抗原性及輔料有關。

注射用纖溶酶所致的不良反應中，既有速發型的，最快為用藥2 min后出現；也有遲發型的，最慢為連續用藥13 d后出現，但多發于用藥當天[6]。該患者于首次用藥當日，連續給藥30 min時出現不良反應，屬于速發型不良反應。

2.3 其它影響因素分析

年齡因素：患者為老年女性，由于老年人器官功能老化，藥動學和藥效學發生改變，易發生藥品不良反應；老年人機體內環境穩定機制減退，致使各種生理調節功能降低，代償恢復速度減慢，免疫功能和維持機體內環境穩定的能力降低，對藥物的適應性和應變能力減弱，從而藥品不良反應的發生率增加[18]。

藥物配制：說明書要求“除第一次使用100單位以外，以后可每日使用1次，每次用200～300單位，加到500 mL 0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液中稀釋進行靜脈滴注”。對照說明書，本案例中用藥存在的問題如下：1）用藥劑量不適宜，首次使用給予200單位。2）溶媒量不足，給予100 mL 0.9%氯化鈉注射液作為溶酶。因此用藥劑量較大、且溶媒量不足致使輸液中藥物濃度過大，會增加藥品不良反應的發生風險。

2.4 臨床藥師建議

注射用纖溶酶目前廣泛應用于臨床，但作為白眉蝮蛇蛇毒提取物，藥品不良反應的防治工作也需要引起廣大臨床醫護人員的關注。針對可能由于注射用纖溶酶引發的惡心、嘔吐癥狀，應采取的措施除立即停止使用外，還可視嚴重程度予以地塞米松注射液、葡萄糖酸鈣注射液、維生素C注射液等藥物進行治療。作為臨床醫療團隊的一員，臨床藥師建議如下：（1）老年患者、過敏體質人群在使用該藥時可能易發生惡心、嘔吐的藥品不良反應，這類人群應謹慎使用，并在用藥過程中需要密切關注。（2）臨床用藥前須行皮試，即使皮試陰性也應該在之后的用藥中警惕藥品不良反應的發生，尤其是在用藥初始前30 min。（3）臨床用藥須嚴格按照說明書的用法用量操作，尤其需要注意用藥劑量、溶媒量等要素，避免由于輸液藥物濃度過大致使藥品不良反應的發生。