奧司他韋致神經精神不良事件2例并文獻復習

祁獻芳，張 磊，孫 俊（河南省人民醫院藥學部，河南 鄭州 450003）

1 臨床資料

病例1：患者，女性，53歲，身高165 cm，體質量50 kg，因“四肢麻木、無力2 h”于2019年1月11日來我院急診科就診。患者既往體健，無高血壓、糖尿病、冠心病等基礎疾病史，無精神疾病史，無家族遺傳病史，否認食物、藥物過敏史。2 d前因發熱（體溫最高達39.5 ℃），咳嗽，胸悶，全身疼痛、乏力就診于社區醫院，檢查血常規無明顯異常，診斷為“急性上呼吸道感染”，給予口服布洛芬緩釋膠囊（300 mg，bid）和連花清瘟膠囊（一次4粒，tid），仍反復發熱，癥狀無明顯緩解。患者考慮流行性病毒感染，自行去藥店購買磷酸奧司他韋膠囊（達菲，75 mg，bid），服藥1 d后，無明顯誘因出現四肢麻木，肌肉震顫癥狀，1 h后運動障礙，面容呆板等癥狀，立即來院就診。

入院查體：體溫38.5 ℃，心率80次·min-1，呼吸20次·min-1，血壓115/78 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）；聽診雙肺呼吸音清，未聞及濕啰音；面容呆板，四肢肌力弱，肌張力高。

輔助檢查：血常規、肝腎功能、電解質、心肌酶、凝血、C-反應蛋白等生化檢查無明顯異常；核磁共振檢查無異常。臨床診斷：1）急性上呼吸道感染；2）四肢麻木、無力查因。

治療：停用磷酸奧司他韋膠囊，繼續口服布洛芬緩釋膠囊（300 mg，bid），靜脈滴注醒腦靜注射液（20 mL，qd），2 d后，患者癥狀緩解，未再發熱，治療好轉后出院。

病例2：患兒，男性，2歲1個月，身高92 cm，體質量14 kg，因“流涕，乏力，發熱2 d”于2019年4月4日就診于我院兒科門診。患兒既往體質可，父母體健，否認近親結婚，否認家族性遺傳病史。醫師給予口服磷酸奧司他韋顆粒（30 mg，bid），服藥1 d后，家屬發現患兒出現了異常行為癥狀，如睡眠障礙，大吵大鬧等，第2日仍出現上述癥狀，遂來我院臨床藥師門診進行咨詢。

輔助檢查：血常規、C-反應蛋白等生化檢查無明顯異常，病毒咽拭子：陽性。臨床診斷：流感病毒感染。

臨床藥師建議：1）停用磷酸奧司他韋顆粒，換用小兒柴桂退熱顆粒（5 g，tid）抗病毒治療；2）體溫超過38.5 ℃，加用對乙酰氨基酚口服混懸液；3）加強監護，避免出現意外。2 d后，患兒流感癥狀緩解，未再出現精神異常癥狀。

2 討論

2.1 關聯性評價

奧司他韋引起的神經精神不良事件（neuropsychiatric adverse events，NPAEs）是指流感患者在使用奧司他韋后，可能會出現神經系統紊亂，精神異常和意外傷害等癥狀[1]。2006年11月31日，羅氏公司及美國FDA向醫務人員發布通知，使用奧司他韋治療流感者特別是兒童，可發生自殘、譫妄及短暫精神錯亂（主要發生于日本），甚至導致青少年死亡，故用藥時必須嚴密監測[2]。2001年奧司他韋在中國上市，2003 -2018年北京市藥品不良反應監測中心共收集到奧司他韋ADR 55例，79例次，累及系統/器官主要表現為胃腸系統損害和神經紊亂[3]。劉洋等[4]對2000至2018年奧司他韋所致不良反應的33例個案報道進行統計分析發現中樞神經系統（13例，39.39%）發生比例最高，其次為消化系統（7例，21.21%）。以上研究表明，奧司他韋所致神經精神異常是最受關注的不良反應。

本文涉及的2例患者均是疑似或確診的流感病毒感染患者，在開始使用奧司他韋之前，無任何神經精神異常癥狀，病例1為成年女性，在服用磷酸奧司他韋膠囊1 d后出現四肢麻木、肌肉震顫、運動障礙、面容呆板等癥狀，以神經系統紊亂表現為主。病例2為男性患兒，在服用磷酸奧司他韋顆粒1 d后出現睡眠障礙、大吵大鬧等癥狀，以精神異常表現為主。患者在停用奧司他韋后，癥狀明顯緩解。2例不良反應的發生與奧司他韋的使用有合理的時間關系，臨床表現與奧司他韋引起的NPAEs特點相符。2例患者疑似或確診流感病毒感染，對癥治療后均得到有效控制，可排除原患疾病的影響。文獻研究顯示，主要合并用藥非甾體抗炎藥（對乙酰氨基酚或布洛芬制劑）不會增加患者NPAEs的風險[5]。Naranjo評估量表法[6]評分均為6分，判定該藥與不良反應的因果關系為很可能。因此，2例患者發生神經精神不良事件與服用奧司他韋的相關性大。

2.2 奧司他韋致NPAEs的特點及臨床表現

臨床研究表明，奧司他韋在兒童和成人安全性和耐受性良好，副作用較小[7]。早期有關奧司他韋引起的NPAEs的自發報告主要來自日本，Toovey等[1,8]先后對其進行了綜合分析，其不良反應發生率為罕見，多發生于未成年人（＜16歲），多數在服藥48 h內發生，主要表現為行為異常、幻覺/知覺障礙、精神混亂、失眠、焦慮等，嚴重時可能導致青少年自殺事件。Ueda等[9]分析了來自FDA 2004-2013年關于使用奧司他韋導致NPAEs的報告數據，結果表明，奧司他韋可能會導致20歲以下的患者出現NPAEs，特別是10 ～19歲男性可能會出現行為異常，但是女性患者出現行為異常的可能性較小。Kang等[10]分析了2009-2013年韓國236 384例精神異常患者，5322例可能與服用奧司他韋相關，統計結果顯示，服用奧司他韋與精神不良事件密切相關，并且56 d內均有誘發NPAEs的可能，其中48 h內風險最高。

盡管如此，關于使用奧司他韋是否與NPAEs有關仍存在爭議。有研究表明流感患者服用奧司他韋未增加NPAEs，并且不會增加青少年自殺風險[11-13]，另外，流感病毒感染可能會誘發譫妄或行為異常等癥狀，有研究認為，流感本身更有可能導致這樣的神經精神事件，而不是奧司他韋[8,14]。文獻[15-16]研究表明，當預防用藥時，奧司他韋會增加NPAEs的風險。有學者通過長期的調查研究[17-18]發現，對于流感患者來說，無論是否服用奧司他韋或者其他同類的抗流感藥物（神經氨酸酶抑制劑），都應該關注患者的神經精神不良事件。

總體來說，奧司他韋可能會增加患者NPAEs風險，特別是10～19歲男性。對于所有口服奧司他韋的患者來說，應在服藥48 h內進行嚴密監測。

2.3 奧司他韋致NPAEs的發病機制

奧司他韋抗流感病毒作用機制是競爭性地與流感病毒神經氨酸酶的活動位點結合，通過干擾病毒從被感染的宿主細胞中釋放而減少甲型或乙型流感病毒的傳播。臨床研究表明，奧司他韋引起的NPAEs發生率與給藥劑量無明顯的相關性，并且不同種族之間藥代動力學無明顯差異[1]。動物研究表明，奧司他韋是P糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）的底物，隨著年齡的增長，P-gp mRNA及蛋白的表達逐漸增加，最終導致幼年大鼠腦組織內奧司他韋的濃度遠高于成年大鼠，如果相同情況發生在人類的話，這可能是兒童和青少年使用磷酸奧司他韋后容易出現NPAEs的原因[19]。

奧司他韋相關NPAEs的發病機制尚未完全明確。Cochrane一篇綜述報道了奧司他韋可能與精神障礙相關的機制。臨床和非臨床證據表明，推薦劑量的奧司他韋抑制了促炎細胞因子，如干擾素、白細胞介素-6和腫瘤壞死因子等，這幾乎完全抑制了人類流感病毒感染的病毒脫落。同時伴隨T細胞表面神經節苷GM1水平的降低，而T細胞的這種改變是受內源性神經氨酸苷酶對病毒的反應所調控的。因此，精神障礙可能與奧司他韋抑制宿主內源性神經氨酸酶有關[20]。另一篇綜述顯示，奧司他韋對人類單胺氧化酶（human monoamine oxidase-A，MAO-A）的抑制與異常行為有關[21]。此外，調查研究發現，奧司他韋與金剛烷胺、局部麻醉藥神經精神不良反應高度相似，這可能歸因于它們共同的藥理作用[22]。

2.4 奧司他韋致NPAEs的處理措施及臨床建議

口服奧司他韋出現神經精神不良反應后，應立即停用奧司他韋，一般情況下，不需要用藥干預，停藥處理后癥狀可自行緩解[23]。停藥后癥狀未明顯緩解或已經出現嚴重的神經精神異常（如躁狂、精神錯亂和行為異常等）的患者，應給予苯二氮類（地西泮、咪達唑侖）等對癥處理藥物[24]。

綜上，奧司他韋引起的NPAEs目前還沒有明確的結論，發病機制尚未完全明確，可能是一種罕見的、嚴重的不良反應。在使用該藥過程中，醫務人員應關注并告知患者其潛在的神經精神不良反應，特別是未成年人，以避免嚴重不良事件的發生。