納武利尤單抗注射液致免疫相關性結腸炎1例

劉麗陽，吳志勇，燕 翔（.吉林市人民醫院藥學部，吉林 吉林 3000；.解放軍總醫院第一醫學中心腫瘤內科，北京 00089）

1 臨床資料

患者，男性，68歲，2015年診斷為結腸中分化腺癌術后（T3N1aM0ⅢB期）。此后因病情進展在我院腫瘤科行多線治療，并于2019年6月6日、6月26日給予納武利尤單抗注射液（200 mg，ivgtt，d0，q 14 d）聯合瑞戈非尼片（80 mg，d1-21，q 28 d）治療。治療期間患者出現間斷腹瀉，最多4～6次·d-1，不伴腹痛，止瀉對癥處理后可好轉，未停藥。2019年7月17日行第3周期同方案治療后1周左右，患者腹瀉加重，為水樣便，最多達15～20次·d-1，伴腹痛。于當地醫院行止瀉、抗感染治療無效，并停服瑞戈非尼片12 d后癥狀未緩解。2019年7月29日患者于當地醫院行腸鏡檢查，結果提示潰瘍性結腸炎（活動期），為進一步檢查及治療于2019年8月7日入我院。入院診斷：結腸中分化腺癌術后（T3N1aM0ⅢB→Ⅳ期），肝轉移癌術后復發，肺轉移，腹腔轉移，骨轉移。個人史、家族史、婚育史無特殊。否認食物、藥物過敏史。

入院查體：T 36.4 ℃，P 94次·min-1，R 19次·min-1，BP 91/61 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）。輔助檢查：便常規：隱血陽性。血常規、血生化無明顯異常。患者外院行腸鏡檢查提示潰瘍性結腸炎（活動期），考慮與納武利尤單抗注射液所致的免疫相關性結腸炎有關。2019年8月8日給予患者注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉（40 mg，ivgtt，qd），同時消化科會診建議使用美沙拉秦腸溶片（1 g，tid）治療。治療3天后患者腹瀉癥狀明顯緩解，白天無腹瀉，夜間腹瀉5～6次。8月11日注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉開始逐漸減量，此后患者腹瀉持續好轉，可排成型軟便，且可恢復正常飲食。8月23日復查腸鏡：所見腸黏膜光滑，血管紋理清晰，無充血、糜爛、潰瘍及新生物。8月27日患者開始繼續口服瑞戈非尼片 80 mg，d1-21，q 28 d治療, 每日1～2次稀便，無特殊不適主訴。9月16日停用注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉及美沙拉秦腸溶片。

2 討論

2.1 患者發生結腸炎原因分析

免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）是腫瘤治療藥物之一，其通過重新激活機體正常的抗腫瘤免疫應答，借助免疫系統實現殺傷腫瘤細胞。但ICIs在增強免疫細胞活性的同時，也會誘發免疫治療所特有的免疫相關不良反應（immunerelated adverse effects，irAEs）[1]。本例患者在2周期納武利尤單抗注射液聯合瑞戈非尼片治療期間出現腹瀉，因兩藥均有腹瀉相關不良反應，故無法確定具體所致腹瀉藥物。根據NCI-CTCAE 4.0版不良反應分級為1～2級腹瀉，且對癥處理后腹瀉癥狀可好轉，故未予停藥。第3周期治療后患者腹瀉較前明顯加重，腸鏡提示潰瘍型結腸炎（活動期）。查閱瑞戈非尼片說明書及相關文獻，均未發現瑞戈非尼片致結腸炎的相關報道，且停用瑞戈非尼片12 d腹瀉癥狀未緩解，此后再次使用瑞戈非尼片亦未發生相關不良反應，故可排除瑞戈非尼片所致結腸炎可能性。納武利尤單抗注射液為全球首個上市的PD-1免疫檢查點抑制劑，而ICIs所致的胃腸道毒性為常見irAEs，其所引起的結腸炎內鏡檢查時多表現為急性結腸炎特征[2-4]，與患者腸鏡下表現相符，且患者在注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉治療后結腸炎癥狀明顯好轉，根據國家ADR中心制定的關聯性評價標準[5]，考慮患者發生的潰瘍性結腸炎很可能與納武利尤單抗注射液有關。

2.2 ICIs致免疫相關性結腸炎的臨床表現、發生率及發生時間

ICIs致結腸炎的典型癥狀為腹瀉，多數患者可出現腹痛、惡心和嘔吐。在接受PD-1/PD-L1抑制劑治療的患者中，腹瀉發生率為5%～20%，結腸炎發生率為1%～5%[6-7]。胃腸道毒性可發生ICIs治療后的6 ～8周，也可出現在治療后的數月，甚至治療結束[8]。該患者在納武利尤單抗注射液治療后2個月左右發生免疫相關性結腸炎，提示PD-1/PD-L1抑制劑誘導的炎癥反應發生時間通常較晚。

2.3 ICIs致免疫相關性結腸炎的發病機制

PD-1和PD-L1的相互結合可以抑制與效應T細胞功能相關的細胞因子和轉錄因子，而這些細胞均為黏膜表面重要的效應細胞，尤其是在腸道中[9]。PD-1/PD-L1抑制劑則可抑制這種結合，活化效應T細胞，從而產生胃腸道炎癥反應。

2.4 ICIs致免疫相關性結腸炎的處理原則

目前國內外免疫治療相關毒性管理指南均推薦對于出現腹痛、大便黏液或帶血或腹瀉頻率大于4 ～6次·d-1（2級及以上胃腸道毒性）患者，應暫停ICIs治療，行結腸鏡檢查，并給予糖皮質激素治療[10]。如48 ～72 h激素治療無效或加重，在繼續應用激素的同時考慮加用英夫利西單抗，若英夫利西單抗耐藥，則考慮維多珠單抗治療。為防止胃腸道毒性復發，糖皮質激素減量應逐步進行（＞ 4周，有時需要6～8周或更長時間）。對于PD-1/PD-L1抑制劑導致的G2～G3結腸炎，在癥狀消退至≤1級時，可以重啟ICIs治療，G4結腸炎則應永久停用ICIs治療。此外，盡管指南未推薦美沙拉秦作為治療藥物，但有研究發現美沙拉秦可明顯減輕免疫相關性腸炎的癥狀，可以考慮用于輕度結腸炎患者的治療或維持治療[11-12]。該患者在應用糖皮質激素聯合美沙拉秦治療后癥狀明顯改善，提示治療有效，5周后減停糖皮質激素，符合指南推薦的減量原則。該患者后續可考慮重啟ICIs治療。

綜上，隨著免疫檢查點抑制劑在癌癥治療中的應用越來越普遍，導致其免疫相關不良事件的發生率也隨之增加，3～4級免疫相關胃腸道毒性是導致ICIs治療中斷的常見原因，臨床應予以重視。一旦出現腹瀉、腹痛等癥狀時，應及時進行相關的檢驗檢查。如考慮為2級及以上胃腸道毒性，應盡早啟動糖皮質激素治療，必要時可考慮聯合應用美沙拉秦，以最大限度降低胃腸道毒性反應風險。