地塞米松致醫源性庫欣綜合征1例

李久旭（解放軍總醫院醫療保障中心藥劑科臨床藥學室，北京 100853）

1 臨床資料

患者，男性，49歲，BMI 30.9 kg·m-2。主因“全身乏力、多飲、多尿15年，加重3個月”于2018年5月30日入院。患者15年前無明顯誘因出現明顯的“三多一少”癥狀，就診于當地醫院，診斷為“2型糖尿病”，曾先后給予鹽酸二甲雙胍、格列美脲，監測空腹血糖為6 ～ 7 mmol·L-1，餐后血糖10 mmol·L-1。3年前患者因高滲性昏迷就診于當地醫院，給予精蛋白鋅重組人胰島素早17 IU、中24 IU、晚20 IU，聯合甘精胰島素睡前16 IU皮下注射，血糖控制平穩后出院。患者近3個月血糖波動較大，同時伴有視物模糊，右眼視力下降、右側肢體麻木。既往史：痛風病史20年，疼痛時口服“雙氯芬酸鈉片、醋酸地塞米松片、馬來酸氟吡汀膠囊”，病情控制不穩定，因疼痛近4 ～ 5年服用醋酸地塞米松片4.5 mg·d-1，2 ～ 3次/周，隔周一次。高血壓病史20余年，目前口服“苯磺酸左旋氨氯地平片5 mg·d-1”治療。有家族糖尿病病史。否認藥物食物過敏史。

入院查體：體溫36.2 ℃，血壓141/87 mm Hg（1 mm Hg= 0.133 kPa），身高165 cm，體質量82 kg，滿月臉、向心性肥胖，腹部皮膚可見寬大紫紋。關節畸形，雙足、肘關節、膝關節可見大量黃白色皮下結節，局部顏色鮮紅，未破潰。入院實驗室檢查：糖化血紅蛋白11.1%，血沉19 mm·h-1，ALT 16.2 U·L-1，AST 13.2 U·L-1，肌酐 93.5 μmol·L-1，血尿酸 550.3 μmol·L-1，LDL-C 4.98 mmol·L-1。

主要治療經過如下：血糖方面，患者入院查糖化血紅蛋白11.1%，入院后根據患者血糖調整降糖方案為門冬胰島素30注射液早餐前26 U，午餐前12 U，晚餐前26 U皮下注射，加用鹽酸二甲雙胍腸溶片（0.5 g，tid），空腹血糖控制在5 ～ 8 mmoL·L-1，餐后血糖控制在6 ～ 10 mmoL·L-1；痛風方面：入院后停用醋酸地塞米松片，入院第3天加用別嘌呤醇片（0.1 g，qd），碳酸氫鈉（1 g，qd）和雙氯芬酸鈉腸溶片（25 mg，tid）；入院第5天患者自訴食欲差伴惡心、全身疼痛，下午17：00出現全身發冷，測血糖6.5 mmol·L-1，體溫36.8 ℃，未進行特殊處理。入院第7天患者仍訴全身關節疼，不能下床行走，昨晚體溫升高至38.7 ℃，急查血常規，未見異常，排除感染原因，考慮是激素撤藥反應，暫給予15 mg，qd，之后患者未見發熱，疼痛較前明顯減輕，可下地行走。患者于入院第10天病情穩定出院。

2 討論

醫源性庫欣綜合征是指長期應用超生理劑量的外源性糖皮質激素治療而引起的具有類似皮質醇增多癥的癥狀和體征，又稱為類庫欣綜合征[1]。地塞米松屬于長效糖皮質激素，其抗炎作用更強（氫化可的松的25倍），對水鹽代謝影響更弱，作用時間更長（氫化可的松的3 ～ 6倍），缺點在于其對HPA軸的抑制作用較強，故不適宜長期用藥，易引起糖尿病、骨質疏松、消化道潰瘍和類庫欣綜合征癥狀，而且會使并發感染的風險增加[2]。

2.1 關聯性評價

根據國家食品藥品監督管理總局有關不良反應關聯性評價標準[3]：1）該患者因預防疼痛近4 ～ 5年長期服用醋酸地塞米松片4.5 mg·d-1，2 ～ 3次/周，隔周一次，之后逐漸出現滿月臉、向心性肥胖，腹部皮膚可見寬大紫紋，用藥與不良反應出現有時間關聯性；2）庫欣綜合征是糖皮質激素使用已知的不良反應類型；3）患者入院后行腎上腺CT檢查，結果顯示：雙側腎上腺萎縮，且該患者無垂體瘤、腎上腺皮質瘤、異位ACTH綜合征引起的庫欣綜合征表現的疾病。符合2015年美國內分泌學會所確定的庫欣綜合征診斷指南[4]以及2011年庫欣綜合征專家共識[5]，考慮為外源性糖皮質激素對于內源性皮質醇的抑制作用所致；4）患者住院后停用糖皮質激素出現了全身疼痛、發熱等撤藥反應。故判定該例患者出現醫源性庫欣綜合征與地塞米松的關聯性為“很可能”。

2.2 醋酸地塞米松引起醫源性庫欣綜合征的作用機制

外源性糖皮質激素都能通過抑制下丘腦促腎上腺皮質激素釋放激素（corticotropin-releasing hormone，CRH）生成和垂體促腎上腺皮質激素（ACTH）分泌，對HPA軸產生負反饋調控，這會導致腎上腺萎縮和皮質醇分泌能力喪失，由于長期超生理劑量使用糖皮質激素引起了糖、脂肪、蛋白質以及水、鹽、電解質的紊亂，患者表現出皮質醇增多的臨床表現：如滿月臉、水牛背、皮膚菲薄、皮膚可見寬大紫紋等[1]。

2.3 糖皮質激素引起醫源性庫欣綜合征的處理措施[6]

如果已經明確出現HPA軸的抑制，需要停藥后給予口服糖皮質激素的補充并逐漸減量以恢復HPA軸的正常功能。減量過程中一定要注意緩慢減量，避免出現激素撤藥反應，如該患者入院后停用地塞米松后出現了發熱、全身疼痛等撤藥反應，重新給予醋酸潑尼松15 mg，qd，患者癥狀緩解。

2.4 痛風患者糖皮質激素的正確使用與監護

NSAIDs、糖皮質激素、秋水仙堿對于急性痛風發作均有效[7]，多數指南建議若患者不能使用NSAIDs和秋水仙堿，或多關節受累時，糖皮質激素可作為急性短期治療的一個選擇，使用劑量、療程以及給藥途徑各國指南略有不同[7-11]，推薦使用的糖皮質激素的品種為醋酸潑尼松片，起始劑量為20 ～ 30 mg，療程最長7 ～ 10 d，而對于累及l ～ 2個大關節，特別是不能用NSAIDs和秋水仙堿的患者，關節內注射長效糖皮質激素也是一個安全有效的治療方法，注射劑量根據受累關節大小而定。對于開始降尿酸治療后，因為痛風急性發作的概率增加，同時可以使用預防用藥，推薦小劑量的秋水仙堿或非甾體抗炎藥物，如果以上均不應答或不耐受的患者可以考慮低劑量的潑尼松（≤10 mg·d-1）等糖皮質激素，預防時間6個月[7,11]。該例痛風患者為了預防痛風急性發作，近4 ～ 5年服用醋酸地塞米松片4.5 mg·d-1，2 ～ 3次/周，隔周一次，首先糖皮質激素品種選擇不合理，地塞米松屬于長效糖皮質激素，其抗炎作用強于醋酸潑尼松，但其對于HPA軸的影響遠大于醋酸潑尼松，可以長達2.75 d[2]；其次，糖皮質激素劑量使用過大，地塞米松4.5 mg·d-1相當于醋酸潑尼松片30 mg·d-1，遠遠大于指南或共識推薦的≤10 mg·d-1的預防劑量。

綜上，糖皮質激素導致醫源性庫欣綜合征是藥品說明書提及的藥品不良反應，建議臨床對痛風患者在使用糖皮激素時，應嚴格按照指南和共識，選擇合適的品種、劑量、療程，并詳細告知患者糖皮質激素使用的不良反應和注意事項，避免藥品不良反應的發生，確保患者用藥安全有效。