兒童重癥監(jiān)護(hù)病房膿毒性休克患者死亡危險(xiǎn)因素

陳真真，劉志婷，江倩男，李自普

(1. 青島婦女兒童醫(yī)院兒童重癥監(jiān)護(hù)室，山東 青島 266000； 2. 濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院手術(shù)室，山東 濱州 256600； 3. 青島婦女兒童醫(yī)院新生兒重癥監(jiān)護(hù)室，山東 青島 266000)

膿毒性休克是膿毒癥引起的組織低灌注和心血管功能障礙，多伴有多器官功能障礙， 隨著腫瘤發(fā)病率上升以及侵入性診療手段的增加，膿毒性休克的發(fā)病率在不斷上升，其中超過1/4的患者死亡[1]，是重癥醫(yī)學(xué)面臨的重要問題之一。特別是兒童，免疫力低，一旦發(fā)病，進(jìn)展迅猛，病死率增加。然而，目前膿毒癥及膿毒性休克診治指南主要針對(duì)成人，部分指標(biāo)對(duì)兒童并不適用。現(xiàn)對(duì)某院近3年收治的膿毒性休克兒童的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，旨在進(jìn)一步了解其臨床特點(diǎn)及致死因素。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 2015年5月—2018年5月青島婦女兒童醫(yī)院兒童重癥監(jiān)護(hù)病房(PICU)收治的膿毒性休克患兒。膿毒性休克的診斷按照2015版《兒童膿毒性休克(感染性休克)診治專家共識(shí)》[2]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：24 h內(nèi)死亡的患兒、年齡≤28 d或>14歲及放棄治療者。所有病例隨訪至少28 d，根據(jù)患兒的生存情況分為(1)存活組：病情好轉(zhuǎn)出院或轉(zhuǎn)入其他科室繼續(xù)治療者；(2)死亡組：經(jīng)治療無(wú)效，在觀察期間死亡者。

1.2 資料收集及觀察指標(biāo) 收集患兒收入PICU當(dāng)天至治療24 h的臨床資料及28 d患兒的生存情況。收集指標(biāo)包括：(1)一般資料，患兒性別、年齡、住PICU時(shí)間、血壓、尿量、感染部位。(2)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，所有患兒均于入院2 h 內(nèi)采集動(dòng)脈血和靜脈血，測(cè)定血清蛋白、白細(xì)胞、血小板、C反應(yīng)蛋白(CPR)、pH值、血糖、乳酸、降鈣素原(PCT)。入院液體復(fù)蘇6 h后血乳酸水平，入院24 h血清PCT水平。血、胸腔積液、腹腔積液、痰、腦脊液、尿等標(biāo)本細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果。(3)治療情況：應(yīng)用機(jī)械通氣時(shí)間，6 h內(nèi)復(fù)蘇情況，血壓是否需要藥物維持，休克轉(zhuǎn)歸。

1.3 相關(guān)指標(biāo)的計(jì)算 6 h乳酸清除率 =(復(fù)蘇前乳酸-復(fù)蘇6 h后乳酸)/ 復(fù)蘇前乳酸 ×100%[3]，24 h PCT清除率=(入院PCT-24 h PCT)/ 入院PCT ×100%。

1.4 治療方法 根據(jù)專家共識(shí)[2]，采用集束化治療方案，包括原發(fā)病治療、入院2 h內(nèi)應(yīng)用抗菌藥物、早期液體復(fù)蘇、維持血壓(多巴胺、去甲腎上腺素、腎上腺素)、機(jī)械通氣、血液凈化，以及針對(duì)病原學(xué)診斷、對(duì)癥的治療等。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 共收集膿毒性休克患兒62例，其中男性35例，女性27例。存活31例，死亡23例，放棄治療8例，膿毒性休克患兒病死率為42.6%。按基礎(chǔ)疾病進(jìn)行分類，死亡組患兒以消化系統(tǒng)疾病多見，但是不同系統(tǒng)疾病膿毒性休克患兒病死率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.537，P=0.957)。見表1。

表1膿毒性休克患兒原發(fā)病構(gòu)成及病死率

Table1Constituent of primary diseases and mortality in children with septic shock

疾病分類死亡組(例)存活組(例)病死率(%)呼吸系統(tǒng)3730.0消化系統(tǒng)7653.8血液系統(tǒng)3537.5顱內(nèi)感染4544.4遺傳代謝性疾病2340.0皮膚軟組織感染2250.0其他疾病2340.0合計(jì)233142.6

呼吸系統(tǒng)疾病：重癥肺炎；消化系統(tǒng)疾病：包括急性壞死性小腸結(jié)腸炎、腸套疊、腸穿孔、化膿性闌尾炎、急性壞死性胰腺炎；血液系統(tǒng)疾病：包括白血病合并感染、噬血細(xì)胞綜合征；顱內(nèi)感染：包括化膿性腦膜炎、腦癱合并感染、顱內(nèi)手術(shù)術(shù)后合并感染；皮膚軟組織感染：包括壞死性筋膜炎、蜂窩織炎、重癥滲出性多形性紅斑

2.2 兩組患兒臨床資料的比較 死亡組23例患兒中，男性14例，女性9例，年齡1～108個(gè)月；存活組31例患兒中，男性16例，女性15例，年齡1～130個(gè)月；兩組患兒年齡、性別、外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。 死亡組患兒血清蛋白、血pH值、血小板計(jì)數(shù)均低于存活組患兒(均P<0.05)，死亡組患兒血乳酸、血糖、C反應(yīng)蛋白、PCT、細(xì)菌培養(yǎng)陽(yáng)性率均高于存活組患兒(均P<0.05)。死亡組患兒住PICU時(shí)間短于存活組(P=0.018)，而使用呼吸機(jī)時(shí)間長(zhǎng)于存活組(P=0.014)。死亡組患兒合并臟器功能障礙、少尿/無(wú)尿以及血壓需要藥物維持患兒的比例均高于存活組(均P<0.01)，死亡組患兒發(fā)病6 h內(nèi)有效復(fù)蘇率低于存活組(P<0.01)。見表2。

表2 膿毒性休克死亡組和存活組患兒臨床資料比較

a:數(shù)據(jù)以M(P25,P75)表示，組間比較應(yīng)用非參數(shù)檢驗(yàn)

2.3 膿毒性休克死亡危險(xiǎn)因素分析 將表2中18個(gè)臨床指標(biāo)以及6 h乳酸清除率、24 h PCT清除率進(jìn)行多因素回歸分析，按a=0.05水準(zhǔn)篩選出有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的影響因素(P<0.05),結(jié)果顯示血清蛋白降低、臟器功能障礙數(shù)目大于3個(gè)、血糖增高、CRP增高、有效復(fù)蘇時(shí)間超過6 h、血壓需藥物維持、細(xì)菌培養(yǎng)陽(yáng)性、6 h乳酸清除率低8個(gè)因素是患兒膿毒性休克死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(均P<0.05)。見表3。

2.4 兩組患兒乳酸、PCT及相關(guān)指標(biāo)的比較 存活組患兒復(fù)蘇前、復(fù)蘇6 h后乳酸水平低于死亡組，存活組患兒入院時(shí)、治療24 h PCT水平低于死亡組。兩組患兒6 h乳酸清除率、24 h降鈣素原清除率的比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)，存活組的清除率高于死亡組。見表4。

表4膿毒性休克存活組和死亡患兒乳酸及PCT相關(guān)指標(biāo)的比較

Table4Comparison of lactate and procalcitonin-related indexes between children with septic shock in survival group and death group

分組乳酸(mmol/L)復(fù)蘇前復(fù)蘇6 h后6 h乳酸清除率(%)PCT(ng/mL)入院時(shí)入院24 h24 h PCT清除率(%)死亡組5.1(3.5～9.1)5.6(3.5～8.7)-0.16(-0.39～0.13)6.1(1.9～47.9)23.5(12.9～55.1)-0.9(-5.5～0.1)存活組2.5(1.5～3.8)1.4(1.2～2.1)0.4(0.23～0.52)1.5(0.6～13.6)1.1(0.5～1.6)0.47(0.27～0.69)W572.0444.5269.5634.5483.5224.0P<0.001<0.001<0.001<0.001<0.001<0.001

2.5 病原體分離結(jié)果 共送病原體培養(yǎng)標(biāo)本70份，培養(yǎng)陽(yáng)性40份，陽(yáng)性率57.14%。分離病原體48株，其中革蘭陰性桿菌29株(60.42%)，居前3位的為大腸埃希菌(10株)、肺炎克雷伯菌(7株)、銅綠假單胞菌(5株)；革蘭陽(yáng)性菌15株(31.25%)，居前3位的為金黃色葡萄球菌(6株)、表皮葡萄球菌(4株)、溶血性鏈球菌(3株)。真菌4株 (8.33%)，包括白假絲酵母菌(3株)、熱帶假絲酵母菌(1株)。

3 討論

膿毒性休克是危重癥患者死亡的重要原因之一，病死率居高不下，雖然在臨床治療措施方面已有很多改進(jìn)，但在降低其發(fā)生和發(fā)展方面，仍未見突破性進(jìn)展。本研究就兒童膿毒性休克的危險(xiǎn)因素進(jìn)行總結(jié)，為臨床診治提供理論依據(jù)。

研究[4]顯示，胃腸相關(guān)的急腹癥，出現(xiàn)彌漫性腹膜炎，大量細(xì)菌毒素吸收入血，激發(fā)全身炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致微循環(huán)障礙及組織低灌注，極易引起膿毒性休克，導(dǎo)致器官功能障礙。本研究結(jié)果顯示，死亡組患兒的病因中，以消化系統(tǒng)疾病多見，疾病以急性壞死性小腸結(jié)腸炎、腸套疊、腸穿孔、化膿性闌尾炎多見，提示胃腸道疾病合并感染性休克時(shí)，應(yīng)在抗休克治療的基礎(chǔ)上，盡早積極手術(shù)清除病灶。但各系統(tǒng)疾病的病死率之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，考慮與樣本量偏少有關(guān)，仍需更多樣本進(jìn)一步分層分析。

膿毒性休克為復(fù)雜的混合感染，病原菌主要為細(xì)菌。本組病例中，死亡組細(xì)菌培養(yǎng)陽(yáng)性率高于存活組，且病原菌培養(yǎng)陽(yáng)性是膿毒性休克死亡的危險(xiǎn)因素。細(xì)菌培養(yǎng)陽(yáng)性率為57.14%，高于文獻(xiàn)[5]報(bào)道的數(shù)值(25%)。分離到的菌株中，最常見的是大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌等革蘭陰性菌，與報(bào)道[6]相似。

多器官功能障礙綜合癥(MODS)在膿毒性休克的病情進(jìn)展過程中占有非常重要的位置，文獻(xiàn)[7]報(bào)道，膿毒性休克伴臟器功能障礙的發(fā)生率為72.9%，總病死率達(dá)53.0%。本研究中死亡組患者發(fā)生MODS的例數(shù)多于存活組，而且臟器功能障礙數(shù)目>3個(gè)是膿毒性休克患兒死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與文獻(xiàn)[7]報(bào)道相符。

正常狀態(tài)人體內(nèi)不會(huì)形成乳酸堆積，但在機(jī)體缺血、缺氧情況下，體內(nèi)乳酸迅速增加。血乳酸水平增高是反映組織灌注和氧輸送不足的敏感指標(biāo)，且動(dòng)脈血乳酸水平>4.0 mmol/L的患者預(yù)后更差[3.8]。經(jīng)積極液體復(fù)蘇后乳酸水平可降至正常者預(yù)后更好，28天病死率較低[9]。因此，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)血乳酸的變化，即乳酸清除率，能更好地預(yù)測(cè)膿毒性休克患者的液體復(fù)蘇效果及其預(yù)后。研究[10]表明，乳酸清除率>10%作為液體復(fù)蘇的目標(biāo)可以顯著提高患者生存率。24 h乳酸清除率≥10%的患者組病死率為72%，<10%的患者組病死率為83%[11]。本研究發(fā)現(xiàn)，存活組患兒入院時(shí)、復(fù)蘇6 h后乳酸水平均比死亡組低(均P<0.05)，而且存活組患兒乳酸清除率高于死亡組(P<0.05)，提示經(jīng)有效液體復(fù)蘇后，機(jī)體低灌注和無(wú)氧代謝得到改善，乳酸水平下降，可有效改善預(yù)后。因此，乳酸清除率可作為判斷休克患者液體治療有效的重要指標(biāo)，乳酸水平持續(xù)增高提示預(yù)后不良。

PCT是目前鑒別細(xì)菌、病毒及非感染性炎癥較明確的生物學(xué)指標(biāo)。24 h動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)血PCT清除率有助于評(píng)估膿毒性休克患者的預(yù)后，可作為膿毒癥預(yù)后的預(yù)測(cè)指標(biāo)[12-13]。其絕對(duì)值及變化趨勢(shì)是預(yù)測(cè)重癥患者病死率的重要指標(biāo)[14]。本研究中，存活組患兒經(jīng)抗感染治療24 h PCT較死亡組低(P<0.05)，且存活組患兒PCT清除率高于死亡組(P<0.05)，提示經(jīng)有效抗菌藥物治療后，感染可較快控制，PCT清除率提高，可有效改善預(yù)后。存活組PCT清除率均值為32%，與文獻(xiàn)[15]報(bào)道24 h PCT清除率超過30%時(shí)，提示患者對(duì)抗感染治療反應(yīng)良好，以及預(yù)后好相符合。但本研究結(jié)果顯示，24 h PCT清除率與死亡的關(guān)聯(lián)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，考慮與統(tǒng)計(jì)的樣本量較少或少數(shù)病例24 h PCT資料缺失有關(guān)，后續(xù)將完善監(jiān)測(cè)12 h、48 h、3～7 d PCT水平，進(jìn)一步了解PCT動(dòng)態(tài)變化的指導(dǎo)意義。

關(guān)于膿毒性休克患兒是否采用積極液體復(fù)蘇治療目前存在爭(zhēng)議。積極液體復(fù)蘇有助于恢復(fù)機(jī)體循環(huán)血量，保護(hù)臟器功能，但部分研究[16-17]表明,大量快速液體復(fù)蘇可導(dǎo)致液體負(fù)荷過重，引起組織水腫，加劇臟器功能衰竭。本研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)生休克6 h內(nèi)進(jìn)行有效液體復(fù)蘇的患兒存活率明顯升高，且復(fù)蘇時(shí)間超過6 h時(shí)為膿毒性休克患兒死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此，本文支持休克患兒進(jìn)行積極液體復(fù)蘇治療，同時(shí)，還應(yīng)嚴(yán)格監(jiān)測(cè)意識(shí)、尿量、心率及血壓等指標(biāo)。

本研究通過logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，血清蛋白降低、臟器功能障礙數(shù)目>3個(gè)、高血糖、CRP增高、復(fù)蘇時(shí)間超過6 h、血壓需藥物維持、細(xì)菌培養(yǎng)陽(yáng)性、6 h乳酸清除率低均為感染性休克患兒死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。在臨床工作中，加強(qiáng)對(duì)重點(diǎn)指標(biāo)的實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)，提高對(duì)膿毒性休克早期診斷的認(rèn)識(shí)，早期進(jìn)行液體復(fù)蘇，積極進(jìn)行器官功能支持，防止MODS的發(fā)生，是降低膿毒性性休克病死率的重要措施。