苯巴比妥所致不良反應(yīng)及管理

李麗雯，黃俊何

（桂林醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院，桂林 541199）

苯巴比妥（phenobarbital，PB）為長效巴比妥類藥物，具有鎮(zhèn)靜催眠，縮短入睡時間，延長睡眠時間作用，可用作麻醉前用藥；具有抗驚厥作用，可用于治療由高熱、腦炎等引起的驚厥；抗癲癇作用，對于癲癇大發(fā)作、局限性發(fā)作以及癲癇持續(xù)狀態(tài)有效。苯巴比妥因廉價和作用明確而成為典型的傳統(tǒng)鎮(zhèn)靜催眠抗驚厥藥物，使用對象包括孕婦、剛出生嬰兒，老年患者，使用時間長短不一，廣受應(yīng)用的同時也出現(xiàn)了不同程度的不良反應(yīng)，對患者治療效果以及預(yù)后產(chǎn)生不良影響。本次對苯巴比妥使用后的不良反應(yīng)進行綜述，以作為今后臨床應(yīng)用的 一個警示。

1 臨床上不良反應(yīng)和分析

1.1 皮膚不良反應(yīng)

有研究認為苯巴比妥引起的嚴重皮膚不良反應(yīng)與CYP2C19 * 2 的變異相關(guān)，CYP2C19 * 2 是一種細胞色素P450 異構(gòu)體，在芳香族苯巴比妥的代謝速率中起作用，經(jīng)研究CYP2C19 * 2 變異患者的苯巴比妥引起的嚴重不良反應(yīng)風(fēng)險比CYP2C19 原生型患者高4 倍[1]。

1.1.1 變態(tài)反應(yīng)性皮疹

苯巴比妥相關(guān)變態(tài)反應(yīng)性皮疹一般出現(xiàn)在服藥后1～3 周，典型表現(xiàn)包括持續(xù)2～3 天發(fā)熱、咳嗽，全身不適，以及畏食等特征性前驅(qū)癥狀，繼而出現(xiàn)皮膚多形紅斑，進而形成大皰，黏膜亦有不同程度受累，大多數(shù)患者經(jīng)立即停藥和相關(guān)支持治療后癥狀改善[2]。苯巴比妥導(dǎo)致皮疹發(fā)生的可能機制與 CYP2C19* 2 變種有關(guān)[1]。有的皮疹停藥后較長時間才消退，對患兒原有疾病治療帶來了影響[3]。

1.1.2 藥疹伴嗜酸性粒細胞增多和系統(tǒng)癥狀（DRESS）

DRESS 綜合征（含嗜酸性粒細胞增多癥和全身癥狀）是一種潛在的危及生命的綜合征，它反映出對藥物的嚴重過敏反應(yīng)，表現(xiàn)為全身皮疹、發(fā)熱、嗜酸性粒細胞增多、不典型淋巴細胞增多和內(nèi)臟受累[4]，其機制包括淋巴細胞活化和嗜酸性粒細胞免疫激活、藥物代謝酶缺乏導(dǎo)致毒性代謝產(chǎn)物的積累、某些人類白細胞抗原等位基因的遺傳易感性、或皰疹病毒與人皰疹病毒（HHV）6、巨細胞病毒、Epstein-Barr 病毒和HHV7.1 聯(lián)合作用的結(jié)果[5]。TonekaboniSeyed Hasan 等報道[6]一名21 個月大的男嬰，由于持續(xù)使用苯巴比妥后，出現(xiàn)DRESS綜合征表現(xiàn)為藥疹、發(fā)熱、肝脾大、氨基轉(zhuǎn)移酶升高、腦病和逐漸失去意識，腦MRI 上廣泛的高白質(zhì)病變。Witcher Robert H 報道[5]一名藥物難治性癲癇5 歲男孩服用苯巴比妥5 天后，患者出現(xiàn)DRESS 綜合征，后改苯巴比妥脫敏給藥，癲癇發(fā)作得到控制，上述癥狀無復(fù)發(fā)。與其他藥物反應(yīng)不同的是，嗜酸性粒細胞增多癥和全身癥狀的藥物反應(yīng)延遲發(fā)作、全身受累和病程延長，該綜合征通常在開始給藥后2～6 周出現(xiàn)[7]。有報 道[8]一名27 歲的中國婦女給予苯巴比妥治療開始3 周后出現(xiàn)類白血病樣超敏綜合征，表現(xiàn)為發(fā)熱，皮疹，面部腫脹，淋巴結(jié)腫大，肌痛，肝炎，嗜酸性粒細胞增多，非典型淋巴細胞和白細胞增多，最高的白細胞計數(shù)高達127.2×109/L，停用苯巴比妥給予甲潑尼龍聯(lián)合靜脈注射免疫球蛋白休克治療后，上述癥狀均得到 改善。

1.1.3 剝脫性皮炎

藥源性剝脫性皮炎為嚴重型藥疹，是一種嚴重的全身性炎癥性皮膚病，起病急，進展迅速，治療周期長，治療不當易致嚴重并發(fā)癥，如感染（肺炎 、敗血癥）、心力衰竭、腎衰竭、中毒性肝病等。葉林梅等做了統(tǒng)計，在10 年內(nèi)，引起剝脫性皮炎所涉及的藥品有19 類 133 種，其中苯巴比妥鈉和別嘌醇、卡馬西平是引起剝脫性皮炎最多的 3 個藥品，目前的研究認為，藥源性剝脫性皮炎的主要發(fā)病機制為藥物進入機體后，機體對藥物的遲發(fā)性超敏反應(yīng)、抗原抗體反應(yīng)、類過敏反應(yīng)，及時停用可疑藥物，必要時停用所有正在使用的藥物；及時使用皮質(zhì)激素，建議大劑量沖擊治療盡快控制病情發(fā)展，縮短療程；葡萄糖酸鈣、抗組胺藥等對癥狀的改善和治療有幫助；剝脫性皮炎繼發(fā)敗血癥是影響治療預(yù)后的重要因素，使用廣譜抗菌藥物是預(yù)防和治療敗血癥的有效手段[9]。苯巴比妥鈉過敏致剝脫性皮炎患者，經(jīng)過積極對癥治療與精心護理預(yù)防感染，患者一般可 康復(fù)[10]。

1.1.4 史蒂文斯-約翰遜綜合征

史蒂文斯-約翰遜綜合征又稱Stevens-Jonnson 綜合征，為一種嚴重的藥疹、紅斑性大皰廣泛散布，口腔、眼部及咽部等處黏膜糜爛，唇紅緣潰爛結(jié)痂。同時患者有高熱、頭痛、關(guān)節(jié)痛等全身癥狀。Inada Ayaka 等研究分析對于兒童，苯巴比妥和其他抗癲癇藥物是引起史蒂文斯-約翰遜綜合征風(fēng)險大的藥物，可能與起始劑量以及滴注或推注的速率有關(guān)[11-12]。苯巴比妥和其他抗癲癇藥一樣是相互作用高風(fēng)險的藥物。苯巴比妥引起史蒂文斯-約翰遜綜合征與其他藥物聯(lián)用有相關(guān)性，包括影響藥物的吸收、分布、代謝、排泄和藥理作用，如苯巴比妥和頭孢氨芐[13]。

1.2 血液系統(tǒng)不良反應(yīng)

苯巴比妥鈉致血液系統(tǒng)不良反應(yīng)可表現(xiàn)為白細胞減少、巨幼紅細胞性貧血、低色素性貧血以及類白血病反應(yīng)，白細胞減少臨床表現(xiàn)為外周血白細胞持續(xù)下降或總數(shù)＜4×109/L，而中性粒細胞百分數(shù)正常或稍減少，其機制尚不完全清楚[14-15]。苯巴比妥引起的巨幼紅細胞貧血的發(fā)病機制一般認為與葉酸缺乏有關(guān)，巨幼紅細胞性貧血的特點是呈大紅細胞性貧血，骨髓內(nèi)出現(xiàn)巨幼紅細胞系列，該巨幼紅細胞易在骨髓內(nèi)破壞，出現(xiàn)無效性紅細胞生成。其中巨幼紅細胞性貧血及類白血病反應(yīng)非常罕見[16]。苯巴比妥多次用藥后可能致低色素性貧血，與鐵的效用受損引起有關(guān)[17]。

1.3 超敏性血管炎及肝損害

藥物性超敏性血管炎是一種繼發(fā)于藥物攝入的小血管炎，通常在使用特定藥物開始治療后7～10 天出現(xiàn)，其病理組織學(xué)表現(xiàn)為白細胞破壁性血管炎，可能與它們的代謝物相關(guān)[18]。有報道苯巴比妥誘發(fā)肝結(jié)節(jié)性血管病而肝功能異常[19]。苯巴比妥是芳香族類抗癲癇藥物，肝毒性是這類藥物的一個特殊副作用，與他們的代謝產(chǎn)物有關(guān)，其機制有免疫介導(dǎo)的作用，也有認為是直接毒性的原因[20]。苯巴比妥與肝癌的發(fā)生有相關(guān)性，在實驗室苯巴比妥常作為一種非遺傳毒性肝癌原，它能促進嚙齒動物肝細胞癌的發(fā)生[21]。苯巴比妥屬于肝藥酶誘導(dǎo)劑，能提高肝藥酶活性，鑒于其藥動學(xué)體征和可能的肝損害，藥品說明書注明了肝功能不全，或肝硬化者慎用或禁用。

1.4 中樞神經(jīng)細胞毒性

苯巴比妥是第一代抗癲癇藥物主要作用于γ-氨基丁酸（GABA）受體以增強抑制神經(jīng)傳遞。由于其相對較低的成本，方便的劑量和廣譜的活性，經(jīng)常有長期使用。有研究長期使用苯巴比妥會導(dǎo)致認知能力下降。其機制被認為是苯巴比妥一個長期對神經(jīng)元興奮性的抑制或抑制性神經(jīng)傳遞的增強[22]。對于短期使用，同樣有損傷未成熟腦內(nèi)的神經(jīng)元風(fēng)險，聯(lián)合使用其他抗癲癇藥物 潛在神經(jīng)毒性風(fēng)險更高[20]。目前臨床上嬰兒，尤其是新生兒經(jīng)常有短期用苯巴比妥，對此風(fēng)險應(yīng)加以 考慮。

1.5 引起骨骼疾病

苯巴比妥引起的骨骼疾病的機制是特異質(zhì)的，包括維生素D 缺乏，血鈣過低和骨質(zhì)流失的直接加速和/或骨形成的減少，而致骨質(zhì)疏松、骨軟化、骨折，建議所有患者預(yù)防性服用鈣和維生素D[23]。

1.6 引起精神異常、致畸

長期使用苯巴比妥后，體內(nèi)葉酸和高半胱氨酸代謝受影響，導(dǎo)致高同型半胱氨酸血癥，低甲硫氨酸血癥和多種維生素缺乏癥，包括葉酸、維生素B2和吡多醛，從而引起幻覺、人格障礙的精神異常，對于胎兒會有致畸，妊娠頭3 個月致畸風(fēng)險更大，適量地補充維生素，可降低上述風(fēng)險的發(fā)生[24-25]。

1.7 過量中毒

苯巴比妥的有效血藥濃度為15～40 mg/L，過量導(dǎo)致血藥濃度異常升高，患者會出現(xiàn)精神行為異常，初期興奮、狂躁、驚厥，隨后轉(zhuǎn)為抑制、嗜睡、神志模糊、口齒不清、蒙眬深睡以致深度昏迷。晚期四肢癱軟、反射消失、大小便失禁、瞳孔縮小、呼吸淺而輕以致呼吸衰竭。有患者大劑量服用苯巴比妥后出現(xiàn)呼吸脈搏消失，意識喪失，大動脈搏動消失，雙側(cè)瞳孔散大固定，對光反射消失，口唇發(fā)紺，口腔大量白色泡沫樣分泌物溢出[26]。苯巴比妥一般過量可引起鎮(zhèn)靜、呼吸抑制和低血壓。在懷疑過量的情況下，應(yīng)監(jiān)測血藥濃度，治療上應(yīng)及時對癥處理、持續(xù)心電監(jiān)護，必要時氣管內(nèi)插管，在大多數(shù)情況下，清除藥物血液透析是 首選[27]。

1.8 過敏性休克

查閱資料有過多例使用苯巴比妥引起過敏性休克的報道，主要表現(xiàn)為氣喘、胸悶不適、發(fā)紺、大汗淋漓、四肢厥冷、神志不清。其中一例是42 歲男性3周用藥后出現(xiàn)休克癥狀，當時測生命體征：血壓75/ 45 mmHg，脈搏126 次/min，呼吸30 次/min，立即給予皮下注射腎上腺素 1 mg，靜脈注射地塞米松 10 mg 等抗休克綜合治療后，生命體征恢復(fù)正常[28]。

2 總結(jié)與建議

苯巴比妥的不良反應(yīng)時有報道，引起不良反應(yīng)涉及的因素包括個體差異、用藥時間、用藥劑量、藥物相互作用等。表現(xiàn)為過敏性反應(yīng)、皮膚毒性反應(yīng)、神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)、肝損傷與血液系統(tǒng)反應(yīng)等，多數(shù)可預(yù)防和預(yù)后良好。長期以來，苯巴比妥的不良反應(yīng)一直受到關(guān)注和探討。臨床應(yīng)重視苯巴比妥所致藥物不良反應(yīng)，做好用藥監(jiān)護，確保臨床合理應(yīng)用。