中藥單體及復方治療酒精性肝損傷的研究進展

胡曉陽，孫爽，李響，趙啟騰，郭鐘秀，樸圣愛

(1.黑龍江中醫藥大學，黑龍江 哈爾濱 150040；2.黑龍江中醫藥大學附屬第一醫院，黑龍江 哈爾濱 150040)

ALD是長期大量飲酒導致的肝臟疾病,包括脂肪肝、酒精性肝炎、肝纖維化和肝硬化等[1]。肝臟可以耐受輕度飲酒，但隨著飲酒量的增加，它會導致肝臟代謝功能紊亂。初始階段包括脂肪在肝細胞中的積聚，通常稱為脂肪肝或脂肪變性。如果這個階段不停止飲酒，有時會導致酒精性肝炎。隨著酒精的持續攝入，酒精性肝病會發展為嚴重損害肝細胞的“酒精性肝硬化”[2]。酗酒導致全球每年約250萬人死亡，占總死亡率的4%盡管酒精中毒與60多種疾病有關，但酒精中毒的大多數死亡率是由ALD引起的[3]。ALD的發病機制在概念上可分為(1)乙醇介導的肝損傷;(2)對損傷的炎癥免疫反應;(3)腸道通透性和微生物組分的變化[4]。相關研究表明ALD的發病機制及疾病進展可能與酒精及其代謝產物乙醛對肝臟的毒性作用、炎性介質、氧化應激、細胞凋亡、免疫介導和細胞因子等多種因素有關[5]。

中醫認為ALD的病因主要包括飲酒因素，體質因素，飲食因素，情志因素等。其病機主要包括脾胃受損、濕熱內盛、氣滯血瘀、氣血失運、邪氣日久、入血傷陽[6]。在治療上，西醫多對癥處理、戒酒、保肝治療等等，但尚無特異性的治療藥物，這些治療方法可以緩解臨床癥狀，而中藥單體及復方在治療ALD方面具有明顯的優勢和特點[7]。大量研究表明，中藥的活性成分對ALD具有潛在的治療益處，而其潛在機制有助于炎癥、氧化應激和促凋亡信號通路的調節[8]。本文就近年來中藥單體及復方治療ALD的作用機制及實驗研究進展進行如下論述。

1 中藥單體及其提取物的實驗研究

許多研究已證實,大量單味中藥對ALD具有較好的防治作用，例如葛根[9]、五味子[10]、雞血藤[11]、鱉甲[12]、黃芩[13]、三七[14]、白芥子[15]、烏藥[16]、枸杞[17]、丹參[18]、蛇床子[19]、厚樸[20]和桔梗[21]等。

1.1 黃芪

黃芪性味甘，微溫。歸脾，肺經。具有補氣升陽、固表止汗、利水消腫等功效。現代醫學研究證實黃芪具有保護心血管、增強免疫力、抗衰老、保護肝腎等作用[22]。曹洪敏[23]研究黃芪粗提物對小鼠急性ALD的保護作用，檢測小鼠體內的肝臟指數，血清中天冬氨酸氨基轉移酶 (AST)和丙氨酸氨基轉移酶 (ALT)，肝臟中總膽固醇(TG)和甘油三酯(TC)的含量，并通過HE染色法觀察小鼠體內脂肪變性和肝臟損傷情況。結果顯示黃芪提取物能夠起到對小鼠ALD的保護功能。

1.2 白芍

白芍性味苦、酸，微寒。歸肝、脾經。具有養血調經，平抑肝陽，柔肝止痛等功效。研究表明白芍具有保肝，增強應激能力，抑菌等藥理作用。Zhou Y等[24]采用長期酒精灌胃法誘導小鼠ALD，并檢測肝損傷相關指標。病理結果表明，白芍多酚可減輕酒精性肝細胞損傷。定量聚合酶鏈反應(qPCR)和Western blot結果顯示，白芍多酚上調神經元型一氧化氮合酶(nNOS)、內皮型一氧化氮合酶(eNOS)、錳超氧化物歧化酶(Mn-SOD)、銅鋅超氧化物歧化酶(Cu/Zn-SOD)、過氧化氫酶(CAT)和下調誘導型一氧化氮合酶(iNOS)表達的mRNA(信使核糖核酸)和蛋白表達。

1.3 尖葉假龍膽

尖葉假龍膽Gentianellaacuta(Michx.) Hulten是龍膽科一年生草本植物, 又名苦龍膽。其全草入藥, 味苦、性涼, 具有清熱利濕，利膽退黃的功效[25]。研究發現,尖葉假龍膽中的主要化學成分環烯醚萜類化合物具有保肝、抗炎等藥理活性[26]。胡曉陽等[27]采用酒精灌胃法建立大鼠ALD模型，用不同劑量尖葉假龍膽提取液灌胃, 于實驗末測定大鼠肝體比值, 血清中AST、ALT活性, 肝勻漿中超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽(GSH)活性。結果顯示尖葉假龍膽對慢性ALD有明顯的防治作用。

1.4 琴葉榕

陸陽存等[28]研究琴葉榕對大鼠急性ALD的保護作用與機制研究。結果顯示琴葉榕具有降酶保肝、促進脂質代謝及抗氧化應激和硝化應激等藥理作用。分子機制結果提示琴葉榕可以抑制核轉錄因子-κB(NF-κB)炎癥信號通路中關鍵蛋白的表達，起到抗炎的藥理作用。

1.5 短穗兔耳草

單佳鈴等[29]探討藏藥短穗兔耳草提取物抗慢性ALD大鼠的作用機制，測定各組大鼠血清中AST，ALT，TC， TG及肝臟GSH水平；酶聯免疫吸附(ELISA)檢測大鼠血清中白細胞介素-1β(IL-1β)水平；蛋白免疫印跡法(Western blot)檢測肝臟中Toll樣受體(TLR2)，髓樣分化因子88(MyD88)，NF-κB和 NOD樣受體蛋白3(NALP3)蛋白的表達；蘇木素-伊紅(HE)染色觀察肝臟病理學形態改變。結果顯示藏藥短穗兔耳草對酒精誘導的慢性ALD大鼠具有保護作用，其機制可能與TLR/MyD88/NF-κB和NALP3信號通路有關。

1.6 玉米黑粉菌多糖

張永紅等[30]觀察了玉米黑粉菌多糖對小鼠急性ALD的保護作用。按 12 mL/kg 50%酒精灌胃建立大鼠急性ALD模型，造模成功后禁食不禁水 16 h，檢測血清中ALT、AST、堿性磷酸酶(AKP)的含量及病理切片。結果顯示玉米黑粉菌多糖可有效保護肝細胞，可降低酒精對肝細胞的損傷。

1.7 槲皮素

槲皮素是植物性食物中一種黃酮類物質, 具有抗氧化、抗炎、抗癌、保護ALD等生物學效應[31]。周曉娟等[32]研究槲皮素對大鼠慢性ALD的保護作用。將大鼠隨機分為對照組、模型組和槲皮素低、中、高劑量組，采用白酒灌胃的方法建立大鼠ALD模型，給予不同劑量槲皮素混懸液保護。12周后測定大鼠血清TG、ALT和AST及肝組織勻漿中SOD 、GSH 和丙二醛 (MDA)，觀察肝臟組織學變化。結果表明槲皮素對ALD具有保護作用，其機制與槲皮素減輕活性自由基介導的脂質過氧化反應，提高抗氧化系統的能力有關。鐘瑾等[33]發現槲皮素可通過誘導I型血紅素氧合酶生成以及抑制炎癥介質產生來預防和治療ALD。

1.8 四氫葉酸

趙超等[34]探討四氫葉酸對小鼠慢性ALD的保護作用。造模成功后，計算小鼠肝的臟器系數，檢測血清中AST以及ALT含量，測量肝組織中MDA含量及SOD活性，光鏡下觀察肝臟組織病理學改變。結果顯示四氫葉酸作為一碳單位轉移酶系的輔酶，可以減輕和改善慢性ALD。

2 中藥復方的實驗研究

大量研究表明，例如肝脾調補方[35]、茵芩清肝湯[36]、八寶丹[37]、加味茵陳蒿湯[38]、解酒護肝方[39]、加味四逆散[40]、柔肝固腸方[41]、菊杞保肝膠囊[42]、梔子大黃湯[43]、五味子護肝片[44]、醒酒護肝口服液[45]和復方銀杏制劑[46]等在臨床和實驗研究方面對ALD均具有較好的防治作用。

2.1 健脾疏肝解毒方

孟愛紅等[47]研究健脾疏肝解毒方(生黃芪、白術、澤瀉、茵陳、柴胡、川楝子、片姜黃、丹參、枳椇子、葛根、半夏)抗ALD作用研究，造模成功后檢測血清中血清AST、ALT、TC、TG水平以及肝臟中MDA含量、谷胱甘肽過氧化物酶 (GSH-PX)活力的影響。結果顯示健脾疏肝解毒方能通過增強機體的抗氧化能力，減少脂質過氧化而減輕酒精引起的肝組織損傷。

2.2 三七護肝膠囊

呂曉君等[48]采用灌胃50%乙醇的方法建立小鼠急性ALD模型，研究不同劑量(1.35、0.90和0.45 g/kg)的三七護肝膠囊(三七、西洋參、葛根)對ALD小鼠血清中ALT、AST含量，以及肝勻漿中MDA、SOD、GSH、TG含量，并觀察肝臟病理組織形態學變化。結果表明三七護肝膠囊能抑制脂肪在肝細胞內堆積, 改善小鼠肝細胞脂肪變性程度，對抗肝臟自由基的脂質過氧化，對ALD具有較好的保護作用。

2.3 枳葛解酒保肝方

陳豐等[49]將大鼠隨機分為空白組、模型組、陽性藥組(0.36 g/kg)和枳葛解酒保肝方(葛根、枳椇子)高、中、低劑量(18、9、1.8 g/kg)組。以濃度為50%的無水乙醇 (以蒸餾水稀釋) 灌胃6周，建立大鼠ALD模型，以復方蛋氨酸膽堿片為陽性藥，各給藥組分別給予相應藥物干預。檢測血清及肝組織中MDA、GSH含量, SOD活性。結果顯示枳葛解酒保肝方具有一定的增強SOD、GSH等內源性抗氧化酶的抗氧化能力，抑制自由基介導的脂質過氧化反應對肝臟損傷的作用。

2.4 七味凈肝靈

張可鋒等[50]研究七味凈肝靈(牛大力、黑老虎、葉下珠、地耳草、白花蛇舌草、甘草和蟲牙藥)對ALD大鼠的保護作用及作用機制。結果發現，七味凈肝靈對ALD有明顯的保護作用，其保肝作用可能與抑制氧化應激、炎癥反應和調控, 兔抗白細胞分化抗原14(CD14)、NF-κB蛋白表達有關。

2.5 保肝顆粒

張英莉等[51]研究保肝顆粒(葛根、五味子)對小鼠急性ALD的保護作用，檢測小鼠血清ALT、AST、總膽紅素(TBIL)、TG、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白 (LDL)及肝臟組織石蠟切片HE染色觀察組織病理學改變。結果顯示保肝顆粒對小鼠血清中ALT、AST、TG和LDL的含量抑制明顯，但對TBIL的含量抑制不明確，能有效促進HDL生成，改善肝細胞水腫及炎性浸潤，從而能達到對ALD的保護。

2.6 九味肝泰膠囊

閆嘉茵等[52]研究九味肝泰膠囊(三七、姜黃、五味子、大黃、黃芩、郁金、蜈蚣、山藥、蒺藜) 對急性ALD小鼠的保護作用及其機制。結果表明九味肝泰膠囊中、高劑量組，能夠顯著降低小鼠肝指數，降低肝臟脂肪變性情況，小鼠血清中的ALT、AST、堿性磷酸酶(ALP)和血清谷酰轉肽酶(GGT)都有明顯回落,高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)含量升高，TC、TG和低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)的含量降低,肝組織中SOD、GSH-Px和谷胱甘肽S轉移酶 (GST) 活性顯著提高,MDA含量下降明顯。此外，九味肝泰膠囊還抑制了小鼠肝組織中腫瘤壞死因子-α(TNF-α),IL-1β(白介素-1β)mRNA的表達，降低了肝組織勻漿中TNF-α和IL-1β的含量。九味肝泰膠囊對小鼠ALD有防治作用，可能與其調節脂質代謝，抗脂質過氧化,減少肝組織促炎因子的表達有關。

2.7 苦參素膠囊

方慧等[53]研究苦參素膠囊對小鼠急性ALD的保護作用。測定血清中ALT、AST、TC、TG、ALP、乳酸脫氫酶(LDH)含量。測定肝組織中SOD活性、MDA含量。其作用機制可能與清除自由基抑制脂質過氧化反應有關，通過增強體內氧化系統和抗氧化系統之間的動態平衡，提高細胞膜的穩定性，從而達到保護肝細胞的目的。

2.8 仁和解酲湯

汪丙柱等[54]研究仁和解酲湯(葛花、枳椇子、人參、豆蔻、砂仁、白術、茯苓、六神曲、陳皮、黃連、生姜、丁香、生甘草)對小鼠急性酒精中毒肝損傷的干預作用。實驗結果表明，仁和解酲湯能明顯改善灌酒后小鼠的行為，降低血清ALT、AST水平,增強SOD、GSH-Px、乙醇脫氫酶(ADH)和乙醛脫氫酶(ALDH)活性,降低MDA的含量，明顯改善ALD后的組織結構，降低NF-κB蛋白的表達。提示仁和解酲湯對小鼠急性ALD的保護作用與穩定細胞膜、增加抗氧化能力、減少脂質過氧化反應的產物、增強乙醇代謝酶活性，從而減輕炎癥反應相關。

有關研究表明，除中藥及提取物和中藥復方制劑外水飛薊素類治療、還原型谷胱甘肽治療、硫普羅寧聯合其他藥物治療等都能有效治療ALD[55]。

3 總結

中藥單體及復方可結合體質，在辨病、辨證思想指導下對ALD進行分期論治、動態治療,利用中藥多靶點、多層次、多作用、多途徑的特點,充分發揮其安全、低毒、高效的優勢。中藥可能是未來防治ALD新藥開發的良好資源。近年來醫學工作者進行了大量的有關中藥抗ALD作用的研究，發現了許多作用于ALD的中藥單體及復方，并經研究證實其對ALD有明顯的干預和治療效果，但中藥單體及復方的作用靶點和作用機制需要進一步深入探索和研究。可以相信進一步的研究不僅能夠更完整、系統、深刻地揭示中藥單體及復方的作用機理，而且還提供了中藥與現代科學交流融合的平臺，從而能夠提高中藥單體及復方治療ALD的臨床療效，發揮中藥“簡便、價優、副作用少”等優勢和特點，更好傳承和發展中醫藥理論，為社會創造良好的經濟效益。