淫羊藿在男科臨床應用和基礎研究進展

楊席偉，王佳，甘朝剛，楊毅堅

(云南中醫藥大學第一附屬醫院,云南 昆明 650021)

淫羊藿始載于《神農本草經》,為小蘗科植物淫羊藿(EpimediumbrevicornuMaxim)、箭葉淫羊藿(EpimediumsagittatumMaxim)、 柔毛淫羊藿(EpimediumpubescensMaxim)或朝鮮淫羊藿(EpimediumkoreanumMaxim)的干燥葉，以箭葉淫羊藿為主，主要分布于華東、華南(除山東)、四川、貴州、湖南、湖北、陜西等省，本品氣微，味微苦。藥性具有辛、甘，溫。歸肝、腎經。現代藥理研究發現，淫羊藿主要含有朝藿定A、B、C、寶藿苷I、淫羊藿苷(ICA)等黃酮類成分及多糖、木質素、苯酚苷、生物堿等，黃酮類化合物是其主要藥效成分[1]。淫羊藿藥理成分復雜并具有多種生物活性，本文綜述近年關于淫羊藿在男科疾病中的臨床應用和基礎研究進展，為臨床用藥提供一定參考。

1 臨床應用

1.1 少弱精子癥

古代醫學中沒有少弱精子癥病名，一般將其歸屬于“精冷”“精清”“精少”范疇。俞佳等[2]統計分析鮑嚴鐘治療特發性少弱精子癥用藥規律，發現淫羊藿是臨床處方中高頻核心藥物(使用頻率>10%)之一。郝建軍[3]認為腎精虧虛易致男子少精之癥,是本病基本病機，采用自擬生精種子湯加減，方中以淫羊藿填精益髓，臨床取得滿意療效。簡百錄等[4]則依據“腎藏精，主生殖”理論，采用補腎養陰調精之法，以自擬生精湯治療少弱精子癥60例，以左卡尼汀為對照組，結果治療組精子各項指標明顯提升，總有效率88.33%，差異具有統計學意義。

1.2 不育癥

早在2000多年前的《周易》即有“婦孕不育”的記載，并認識到“男女媾精萬物化生”。《金匱要略·血痹虛勞病脈癥并治》云：“男子脈浮弱而濕，為無子，精氣清冷”。現在多認為男性生殖功能與臟腑、氣血、經絡功能密切相關，其中任一環節出現問題均可能導致男性不育。正如《醫述》所言“種子之方，本無定軌，因人而施，各有所宜。故凡寒者宜溫，熱者宜涼，滑者宜澀，虛者宜補，去其所偏，則陰陽和而生化著矣”。張仁榮[5]挖掘分析崔學教教授治療男性不育癥處方用藥經驗，共納入497張處方，在總共175味藥中，淫羊藿使用頻次達289次，在所用藥物中排第4。冼峰[6]運用淫羊藿顆粒治療51例精液異常不育癥患者，總有效率為94.1%。除此之外，免疫性因素也是男性不育常見病因之一，徐福松認為本病病機為正虛邪戀，本虛標實，病位在肝腎，其次在脾。李錫主[7]運用徐福松辨證之法，自擬精免泰湯以淫羊藿等補益肝腎、活血行氣利濕，96例患者治療總有效率為94.2%，療效確切。

1.3 精癃

又稱“淋癥”“遺溺”等，以尿頻、尿急、夜尿增多、排尿困難以及尿后滴瀝等為主要臨床表現。對應于西醫的前列腺增生癥(BPH)，常見于中老年男性，其患病率隨著年齡增長而增加。有文獻研究顯示，淫羊藿為治療BPH使用頻率最高的補陽藥[8]，其復方具有良好的治療效果。吳佳寅[9]采用自擬益腎通淋湯治療60例，許正國[10]采用益腎化瘀通閉湯治療43例BPH，均有效改善癥狀，取得較好的臨床效果。含淫羊藿中成藥制劑在治療BPH方面同樣療效顯著。倪紅輝[11]使用前列癃閉通片治療45例，陳其華[12]使用自擬益腎通癃膠囊治療28例良性BPH，結果均可不同程度降低膀胱殘余尿，改善排尿癥狀，提高生活質量。

1.4 早泄

早泄(premature ejaculation,PE)是男科常見疾病之一，最近一項流行病學調查顯示其發病率在25%～40%之間[13]。淫羊藿水提取液 (HE) 具有明顯的表面麻醉作用可用于外用治療，張士更[14]等將96例原發性早泄患者采用淫羊藿水提取液與利多卡因凝膠對照治療，結果在陰道內射精潛伏時間(IELT)、CIPE-5評分量表評估結果、性生活滿意度方面均有不同程度提升，且淫羊藿具有更好的臨床效果。

1.5 陽痿

淫羊藿作為傳統補腎壯陽藥，在陽痿的治療中歷史悠久且應用廣泛。張碩等[15]統計分析治療陽痿病的古方、名方和驗方，在納入的776首處方中，淫羊藿使用頻次達198次，排在最常用藥物的第5位。崔學教通過溫腎化瘀通經辨治陽痿，用淫羊藿中藥復方取得良好效果[16]。王玲玉[17]采用自擬溫腎活血方治療75例，總有效率為89.34%，效果優于龜鹿補腎丸。柯明輝[18]運用復方仙靈脾聯合伐地那非治療陽痿，結果在性欲、性交滿足感，全身癥狀方面優于單用伐地那非。

1.6 男性更年期綜合征

古代中醫學中無此病名，一般根據癥狀將其歸屬于“心悸”“不寐”“臟躁”等范疇。《素問·上古天真論》:“丈夫……五八, 腎氣衰……八八, 天癸竭, 精少, 腎臟衰, 形體皆極, 則齒發去”，提示天癸耗竭是本病根本病機，臨床治療多從調補腎之陰陽為主。呂雙喜[19]等通過數據挖掘也發現脾腎陽虛、心腎不交是最常見的兩個證型，仙茅-淫羊藿也是最常用藥物組合之一。在治療方面，王燕平[20]用自擬益腎填精湯治療76例男更患者，在癥狀方面明顯改善，總有效率達92.11%。金東明[21]運用二仙湯結合針刺治療，患者癥狀及中醫癥候評分較治療前明顯改善，性欲增強，血清睪酮水平增加。

2 基礎研究

2.1 改善睪丸生精功能

淫羊藿復方應用于臨床治療少弱精子癥和不育癥已取得較為滿意的效果，相關動物實驗對于淫羊藿單體的研究為其提供了現代藥理學的理論支持。淫羊藿總黃酮(TFE)可提高生精障礙小鼠睪丸、精囊腺以及附睪指數，升高血清睪酮水平，增加睪丸內初級精母細胞和處于G2/M期的精原細胞數量，使睪丸內成熟精子增多，進而顯著提升外周精子密度和精子活率[22]。通過抑制自然衰老大鼠生精細胞的凋亡，維持生精小管正常結構和形態[23]，上調Sertoli細胞分泌因子的表達[24]，抑制炎癥因子和氧化應激來預防睪丸損傷[25]來改善睪丸生殖功能。淫羊藿苷(ICA)作用于下丘腦-垂體-性腺軸(HPG)，促進睪酮分泌增加，通過激活Nrf2/HO-1信號通路，提高衰老模型小鼠睪丸超氧化物歧化酶(SOD)活性，降低丙二醛(MDA)含量和活性氧(ROS)水平，從而減輕睪丸內氧化應激狀態，減少精子DNA損傷和精子凋亡，維持精子正常形態[26-27]，通過下調TGF-β1與Ⅳ型膠原途徑，增加睪丸中SDH、ACP、γ-GT、LDH活性,減輕睪丸損傷[28]，有利于生精功能的恢復。提高基質金屬蛋白酶(MMPs)活性，調節細胞外基質(ECM)降解和合成而保護睪丸組織[29],調節P450arom活性來增加間質細胞分泌E2[30]，通過ERK1/2通路[31]促進支持細胞的增殖和成熟來調控睪丸組織生精功能防止精子DNA損傷。

2.2 改善陰莖勃起功能

作為傳統補腎陽中藥，淫羊藿對于勃起功能障礙療效確切。睪酮和一氧化氮(NO)水平傳統上被用作性功能的指標[32]。現代藥理研究發現，TCA可調控一氧化氮合酶(NOS)釋放NO，激活NO-cGMP信號通路，并提高iNOSmRNA、nNOS和蛋白表達,促進大鼠陰莖的勃起和血管內皮修復。而PDE5可降解cGMP，使海綿體平滑肌收縮和陰莖疲軟，淫羊藿甙、ICA均可選擇性抑制PDE5，增加cGMP濃度，誘導陰莖勃起[33-34]。RhoA/Rho激酶可以抑制陰莖海綿體內eNOS蛋白表達，降低cGMP濃度，對抗陰莖勃起，淫羊藿可抑制RhoA/Rho激酶的表達，減弱大鼠陰莖海綿體平滑肌的收縮作用，進而改善勃起功能[35]。

2.3 抑制前列腺組織增生

淫羊藿水提取物可縮小模型大鼠前列腺體積，減輕前列腺組織切面蜂窩狀程度，改善上皮細胞排列，減少腺上皮褶皺并縮小細胞體積[36]，其機制可能與下調前列腺增生組織中相關蛋白(如LC-3和Beclin-1)、抑制過度自噬有關[37]。

2.4 抑制腫瘤相關因子表達

ICA對LNCaP細胞有明顯的抑制作用，可將癌細胞阻滯在G0/G1期，延緩其進入s期，進而影響LNCaP的增殖，同時抑制前列腺細胞內雄激素受體(AR)的表達，而AR是引起HER2/PI3K/Akt信號通路啟動的中樞信號,ICA通過對HER2/PI3K/Akt信號通路的抑制[38]，阻止磷酸化產物p-Akt、p-AR、p-I3K的產生，抑制腫瘤細胞的生長[39]。淫羊藿次苷Ⅱ(ICAⅡ)則通過抑制前列腺癌激肽釋放酶3 (KLK3)的表達，降低其產物前列腺特異性抗原 (PSA)的水平[40]。此外ICA能增加鈣黏蛋白E(E-cadherin)的表達，降低降鈣素(Calcitonin)水平，增強腫瘤細胞黏附力，減少其去勢抵抗，抑制LNCaP細胞分化和轉移，使腫瘤細胞生長受阻[41]。ICA對膀胱癌腫瘤細胞血管增生具有抑制作用，能誘導BIU87細胞凋亡，其機制可能與下調免疫球蛋白重鏈結合蛋白(GRP78)基因的表達，降低細胞內質網的應激狀態，抑制非折疊蛋白和未糖基化蛋白聚集，阻斷內質網應激(ERS)途徑的啟動有關[42]。

2.5 改善及維持附睪機構功能穩定

精子在附睪中成熟并獲得能量，附睪結構和功能的異常可直接影響精子發生，是引起不育的因素之一。而淫羊藿可以明顯提高附睪組織中ACP、LDH、γ-GT以及α-糖苷酶活性，增加果糖含量，抑制上皮細胞增生，增加細胞微絨毛和電子密度，改善附睪組織的超微形態[43]。同時增加附睪組織內血流量，改善缺氧狀態，增加唾液酸、肉毒堿含量以促進精子發育成熟，對精索靜脈曲張大鼠附睪功能的損害亦有積極治療作用[44]。

3 結語

目前淫羊藿中藥復方常用于少弱精癥、不育癥、精癃、早泄、陽痿及男性更年期綜合癥的治療。基礎研究提示淫羊藿活性成分能改善實驗動物睪丸生精功能，改善精液質量，維持附睪結構和功能的正常，且能夠促進勃起和延長射精時間，抑制前列腺組織增生和腫瘤細胞生長。作為傳統補陽中藥，已用于多種男科疾病的治療。其化學成分復雜，藥理作用廣泛，隨著研究的不斷深入，特別是網絡藥理學的發展，有更多的活性成分、作用靶點和信號通路被發現，這為豐富淫羊藿的臨床應用提供了極大的研究價值[45]。