自修復高分子材料在牙科領域的應用

王曉曦 姚爍 周傳健 吳峻嶺

1.山東大學口腔醫學院口腔修復學教研所，山東省口腔組織再生重點實驗室，山東省口腔生物材料與組織再生工程實驗室，濟南 250012；

2.山東大學材料科學與工程學院高分子材料研究所，濟南 250061

高分子材料具有優異的力學性能、絕緣性能、隔熱性能、相對分子質量高等優勢，被廣泛應用于現代的生產生活中，同時在牙科領域中也發揮著重要的作用。高分子材料受損傷后一般發生大分子鏈均裂或異裂而使材料產生難以探測的微裂紋，進而使材料失效，使用壽命縮短[1]。在復雜的口腔環境中，樹脂等牙科高分子材料在各種理化以及微生物因素的作用下，基體內部同樣會產生微裂紋，微裂紋逐漸擴展、融合，最終可以導致材料的破裂，影響臨床治療效果。解決上述問題，以生物體仿生學機制為基礎的自修復高分子材料應運而生。近20年來，自修復高分子材料在工程、航天等[2]領域見諸大量報道，人們也嘗試將其引入牙科領域。基于此，本文對近年來牙科自修復高分子材料的研究進展加以整理、總結，并展望未來發展和改進的方向。

1 自修復高分子材料的定義與分類

自修復高分子材料是一類能夠自我感知損傷并自我修復的智能材料，它模擬了生物體的自愈合現象[3]。當微裂紋產生時，自修復材料通過本身化學鍵的變化或者內部存貯的自修復單體的釋放與聚合等，修補裂紋，保持了基體結構的完整性，尤其適合對微裂紋敏感的脆性高分子材料。通常，自修復高分子材料按照作用機制可分為以下幾類：1）本征型自修復材料[4]，是利用材料本身的化學結構特性，通過自身可逆共價鍵和非共價鍵的化學作用從而實現自我修復。當材料受到損傷后，由于裂紋周圍分子鏈的滑移，同時在光、熱或紫外線等外界因素共同作用下，分子鏈中的活性官能團會發生相互作用或化學反應，進而修補創面。該種方法的優勢在于能多次修復裂紋而無需添加任何催化劑和自修復單體材料。2）基于微膠囊模型的自修復材料[5]，其作用機理是在基體材料中預埋很多含自修復單體的微膠囊，裂紋產生后，微膠囊被擴展的裂紋刺破，其中的自修復單體釋放，通過毛細作用到達裂紋面，與預先埋置在基體中的催化劑反應，發生聚合從而完成損傷的自我修復，該修復類型屬于單一不可逆性自我修復。3）脈管型自修復材料[6]，模仿了生物學中的血管結構，通過預先埋置或者設計的相互交通的中空玻璃纖維等微通道將自修復單體傳遞至基體損傷處，產生結合并修補裂紋，從而完成自我修復。其中，由于存在外來自修復單體的植入，后兩種材料屬于外援型自修復材料。與相對單一的微膠囊自修復材料相比，脈管型自修復材料通過脈絡交通作用，自修復液體修復裂紋區域大，且能實現多次自我修復。但復雜的二維或三維交通管道設計及制作方法也是該類自修復材料要突破的瓶頸和未來的研究方向[7]。在上述3種自修復材料中，基于微膠囊模型的自修復高分子材料具有不改變高分子材料基質的本身特性、合成工藝成熟及易于植入等特點，因而有廣闊的應用前景，國內外學者[5]也對此做了大量研究和報道。

2 微膠囊自修復材料的合成及應用

經典的微膠囊結構是典型的球形核-殼結構，通常由內部的芯材（自修復單體）和外部的壁材（高分子材料的囊壁殼）構成。隨著微膠囊技術的不斷發展，其制備方法大體涵蓋了物理法、相分離法、聚合反應法三類[5]。由于聚合反應法（包括界面聚合、原位聚合等）可以有效地包裹疏水性物質，原料多樣，是目前研究最多的制備手段。其原理是將自修復單體全部加入分散相中，在機械攪拌作用下，生成粒徑不等的液滴顆粒，同時微膠囊壁的生成原料在體系中不斷反應，進而形成高分子聚合物沉積在芯材液滴表面，包裹后生成核-殼結構的微膠囊。生成的微膠囊粒徑從幾微米到上千微米大小不等[5]。

2001年，White等[8]首次利用原位聚合法將自修復單體雙環戊二烯（dicyclopentadiene，DCPD）包裹于脲醛樹脂[poly（urea-formaldehyde），PUF]的外殼內，形成自修復微膠囊。而格拉布（Grubbs）催化劑被預置于環氧樹脂基體中，當微裂紋產生時，微膠囊破裂，釋放的DCPD單體與催化劑接觸，發生開環復分解聚合反應，與環氧樹脂基體聚合，實現自我修復。此后，PUF-DCPD微膠囊與Grubbs催化劑組成的自修復體系得到廣泛應用和不斷完善[3]。接著出現了不同壁材及芯材的微膠囊類型，目前應用于微膠囊壁材的主要是氨基樹脂類[5]，包括PUF、三聚氰胺甲醛樹脂[poly（melamine-formaldehyde），PMF]、聚酰胺環氧丙烷樹脂（polyamide epichiorobydrin，PAE）和聚氨酯（polyurethane，PU）等。微膠囊芯材除經典的DCPD及含烯環的衍生物外，還有其他可聚合單體、有機溶劑、干性油類及環氧樹脂等[9]，并被廣泛地應用到各個領域。如Yuan等[10]將含環氧樹脂作為自修復單體的PUF微膠囊，添加到工業用熱固性樹脂——氰酸酯（cyanate ester，CE）基質中，組成修復體系，當添加量為5%時，母體樹脂基質的彎曲強度和斷裂韌性分別提高了50%和43%，同時獲得85%的自修復效率，體現了良好的增強作用和自修復效能。除了在工科等領域的應用，微膠囊自修復體系也被應用到生物功能材料中。Bro chu等[11]合成了低細胞毒性的聚脲酯-氰基丙烯酸正丁酯的微膠囊，并添加到商品化的甲基丙烯酸甲酯（methyl methacrylate，MMA）基醫用骨水泥中，結果表明加入低含量的微膠囊可有效提高骨水泥的機械性能，展示了良好的應用前景。Dailey等[12]則研發了雙微膠囊自修復系統，含有還原劑的丙烯酸酯類不飽和自修復單體和氧化劑被分別包裹于PUF微膠囊，微膠囊破裂后自修復單體在氧化-還原反應的作用下發生聚合，在環氧樹脂基體達到了75%的自修復效率，同時該自修復體系在液體環境中也實現了64%的自修復效果，為其進一步在丙烯酸酯基骨水泥的應用奠定了研究基礎。

3 自修復效果的評估及提升策略

對于自修復高分子材料來說，自修復效率（η）是評價自修復效果的標準。除掃描電鏡觀測、紅外分析等微觀表征手段以外，常用的自修復效果的表述方法就是以材料自修復前后機械性能的恢復效果為標準。為此，采用拉伸試驗、疲勞試驗以及斷裂韌性試驗等方法[6]進行自修復高分子材料自修復效率的計算，而斷裂韌性實驗則是最為常用的一種。材料的斷裂韌性（KIC）[13]代表材料阻止裂紋擴展的能力，通常用斷裂韌度值來表示。分別測試自修復材料自修復前后的斷裂韌度值，二者的比值反應材料自修復效率的大小。在斷裂韌性實驗中通常采用以下幾種模型測試自修復效率[14]：單邊V型切口梁（single edge V-notch beam，SEVNB）模型、單邊切口拉伸（single edge notch tension，SENT）模型、緊湊拉伸（compact tension，CT）模型、錐形雙懸臂梁（tapered double cantilever beam，TDCB）模型。以上4種模型在應用的時候，均要在試件一側或一端預制一定長度的切口，試件在彎曲或拉伸應力的作用下，順著預制裂紋的方向開裂，計算KIC-自修復前；斷裂試件準確對位或自行復位后進行自我修復，然后再次加載得到KIC-自修復后，進而獲得材料的自修復效率η=KIC-自修復前/KIC-自修復后。而上述4種模型也各有特點，SEVNB模型是在原有單端切口的下方再增加一小切口，以使人工切口與自然裂紋更為相似；SENT模型能更好地模擬材料實際應用條件下裂紋尖端的約束情況；而CT模型則在同等測試能力下試樣體積最小，所需材料少。SEVNB、SENT以及CT試件都有著易于加工、便于加載的優點，但在應用時，可能會存在自修復前后預制裂紋長度的差異，導致自修復效率計算結果的誤差。而TDCB模型采用了錐形雙懸臂設計，這種獨特幾何結構使得KIC的測試與預制裂紋長度無關，所以能準確地測試其修復前后的力學性能，也成為檢測自修復效率的經典試樣模型[8]。

自修復效率的高低和微膠囊在基體中的含量以及其在微裂紋作用下的破裂率有關系[6]。為不影響基質的機械性能，微膠囊的添加量受到一定限制，所以改進膠囊的破裂效果成為提高自修復效果的關鍵因素之一。對微膠囊表面進行偶聯化改性處理，提高膠囊與樹脂基質的結合力是一種行之有效的手段。Li等[15]采用3-氨基丙基三乙氧基硅烷（KH550）改性處理含DCPD的PUF微膠囊表面，紅外光譜、能譜分析及掃描電鏡觀測證實，偶聯劑成功鍵合到囊壁表面，并與環氧樹脂基質產生了牢固的結合，提高了二者之間的結合強度，為自修復效果的提升奠定了基礎。Yahyazadehfar等[16]的最新研究也進一步證實，用3-甲基丙烯酰氧基丙基三甲氧基硅烷（KH570）處理微膠囊后，微膠囊在樹脂基質中的破裂率提升了5倍，獲得了良好的自修復效果。

4 微膠囊自修復材料在牙科領域的應用

為解決牙用樹脂基復合材料在實際臨床應用過程中出現的基體折裂、患牙繼發齲等弊端，學者們嘗試將自修復概念引入牙科高分子材料領域，取得了有益的研究成果[17]，而綜合近年來的文獻報道，牙科自修復材料的研究大部分采用了微膠囊技術。

2010年，Wertzberger等[18]首次采用White等[8]的自修復模型，將PUF-DCPD微膠囊和Grubbs催化劑加入含有高無機填料（55%）的牙用復合樹脂中，與以往的自修復研究不同，該實驗旨在探討在高無機填料含量下，自修復體系的特性。結果表明添加一定量的微膠囊（5%）不改變復合樹脂的機械性能，同時可獲得57%的自修復效率，說明高含量填料對自修復效果不產生任何影響。接著，Then等[19]對微膠囊的囊壁材料進行了改性，用聚脲三聚氰胺甲醛樹脂[poly（urea-melamine-formaldehyde），PUMF]代替了PUF，以增加囊壁的機械強度及與樹脂基質的結合力，結果表明：添加6%的微膠囊到樹脂基質中對其機械性能沒有影響，且分散良好。Ouyang等[20]利用細乳液界面聚合法制備了含三甘醇二甲基丙烯酸酯（triethylene glycol dimethacrylate，TEGDMA）的PU納米膠囊，并將其添加到商品化牙科樹脂粘接劑中，研究結果表明含納米膠囊的樹脂粘接劑的粘接強度高于對照組，同時展示了良好的生物相容性。Kafagy等[21]利用原位聚合法合成了4種類型的含常見牙體自修復單體的PUF微膠囊，并以10%的比例添加到復合樹脂中，疲勞循環測試結果顯示，自修復復合樹脂的抗疲勞性能得到極大提高，這主要與微膠囊的增強作用有關。但是，仍然有20%的試件沒有產生自修復效果，分析原因，可能與試件裂紋斷端結合不緊密或者自修復單體釋放量不足有關[22]。

最近，Wu等[23]首次合成了以PUF為殼材，自修復單體TEGDMA為芯材的新型自修復微膠囊。研究結果表明，微膠囊平均粒徑70 μm，具有良好的熱穩定性和生物相容性，向牙科樹脂（Bis-GMA和TEGDMA的混合物）添加15%的微膠囊不破壞其原有的機械性能，同時可以獲得64%的自修復效率。接下來，為探究微膠囊在高含量無機填料的復合樹脂中能否正常發揮功能，將不同含量的微膠囊添加到復合樹脂中，結果顯示，添加7.5%的微膠囊對復合樹脂機械性能不產生明顯影響，同時可獲得67%的自修復效率，與Wertzberger等[18]的研究報道一致。同時含7.5%微膠囊的復合樹脂在水中浸泡老化處理6個月后，仍然具有良好的自修復效果，并且在水中也實現了自我修復，更加符合實際的口腔應用狀況[24]。此外，Wu等[23]成功將含季銨鹽抗菌單體甲基丙烯酸十六烷基二甲銨（dimethylaminododecyl methacrylate，DMAHDM）、無定形磷酸鈣納米顆粒（nanoparticles of amorphous calcium phosphate，NACP）及微膠囊共混到牙科復合樹脂中，實驗結果表明，復合樹脂的機械強度沒有下降，同時獲得65%的自修復效率和優異的抗菌效果，實現了復合樹脂的抗菌、再礦化和自修復三重功能[25]；而表面接枝十八烷基二甲基（γ-三甲氧基硅基丙基）碘化銨官能團的納米抗菌填料與PUF-TEGDMA微膠囊同樣也可以賦予復合樹脂優良的即刻及長久抗菌性能和自修復性能[26-27]。作為系列研究，Yue等[28]又將DMAHDM、NACP和微膠囊共同引入牙科樹脂粘接劑中，經過實驗證實，具有自修復功能的新型抗菌樹脂粘接劑可供臨床應用。近期，微膠囊的自修復概念也被應用到牙科常用的樹脂水門汀及玻璃離子水門汀（glass ionomer cements，GIC）中。Wu等[29]自行合成了自粘接樹脂水門汀，并結合使用PUFTEGDMA微膠囊，研究證實含7.5%微膠囊的水門汀具有優異的粘接和自修復效果以及長期時效性。Huyang等[30]依據GIC的反應機制設計了一種臨床適用的自修復牙科復合材料。將GIC液相的主要成分——聚丙烯酸水溶液作為自修復液包裹在二氧化硅微膠囊中，連同GIC粉劑的主要成分——氟硅酸鍶顆粒共同添加到樹脂基質中。當樹脂材料出現裂紋時，微膠囊破裂，液劑和粉劑發生酸堿反應，凝固后產生自修復效果，當微膠囊含量在5%～10%時，平均自修復效率為25%；而后續的疲勞力學試驗證實，微膠囊的加入可以顯著增強復合物基體的抗疲勞能力[16]。

上述關于牙科自修復材料的合成及應用的探索為有效解決實際臨床問題開辟了新的方向，也為新型多功能牙科生物材料的研究奠定了基礎。

5 牙科自修復高分子材料存在的問題和展望

目前，盡管基于微膠囊模型的牙科自修復高分子材料已展示了其巨大的優點，但仍存在許多不足。首先，對于微膠囊顆粒的尺寸問題，仍無明確的標準。如何確定合適的粒徑范圍是要解決的問題之一；其次，影響自修復效率的因素有很多，其中最主要的是微膠囊對微裂紋擴展的感知力，實時破裂并釋放單體是關鍵所在，因此，探索更合適的芯材和囊壁材料，并改善微膠囊與基質結合力，是進一步提升自修復效率要解決的問題；第三，盡管微膠囊合成工藝成熟且易于植入高分子材料基體內部，但是添加過程中，在外力作用下微膠囊內單體的泄露和功能行使過程中囊內單體的溶出等帶來的潛在毒性問題及固化后的高分子材料在長期使用過程中，如何防止單體在微膠囊中聚合，同時又要保持單體的高活性等，仍需進一步研究；最后，植入基體內部的微膠囊在裂紋作用下破裂，單體溢出固化后，就無法再進行二次修復，能否實現微膠囊自修復材料的多次修復也將成為未來研究的重點。

綜上所述，不斷優化和研發新的高效能自修復系統，并且與多種改性材料共混，制備多功能的牙科新型生物功能材料，滿足臨床需求，是口腔高分子材料領域研究的熱點和未來趨勢，具有廣闊的應用前景[31]。

利益沖突聲明：作者聲明本文無利益沖突。