右美托咪定對腫瘤作用的研究進展

劉曉田，鄭永鋒，馬曉冬，謝云斌，程應湘，邵東華

（江蘇大學附屬人民醫院 麻醉科，江蘇 鎮江 212002）

近年來，腫瘤的發病率和病死率均呈上升趨勢。目前，大多數實體腫瘤患者首選治療方法是手術，手術中各個環節都可能影響腫瘤患者預后。麻醉作為腫瘤手術的一個重要部分，對腫瘤發展、預后產生重要影響。麻醉藥物能改變殘余腫瘤細胞的生物性狀，致其對放化療耐受，或使腫瘤細胞突破宿主防御，進入循環系統，形成遠處轉移[1-2]。右美托咪定（Dexmedetomidine）作為常用鎮靜藥物，對多種腫瘤的生長轉移有重要影響，研究右美托咪定對腫瘤的作用將為腫瘤患者麻醉用藥提供新的思路。

1 右美托咪定

右美托咪定分子式C13H16N2，化學名為5-[（1S）-1-（2、3-二甲苯基）乙基]-1H-咪唑，固體，易溶于水，是一種高選擇性α2 腎上腺素受體激動劑。右美托咪定激動藍斑核α2 受體產生鎮靜催眠作用，使患者處于自然睡眠狀態，易被喚醒，不產生明顯的呼吸抑制，具有神經保護作用，利于患者接受腦電圖和“喚醒測試”[3]。右美托咪定能鎮痛、抗焦慮、抑制應激反應、減輕血流動力學波動，兼具減少唾液分泌、抗寒戰和利尿作用。右美托咪定與鎮靜鎮痛類藥物具有協同效應，聯合運用可減少麻醉藥物的用量。

右美托咪定可經黏膜、肌肉、靜脈、口服給藥，口服給藥由于明顯的肝臟首過消除效應，生物利用度較低，僅為16%。右美托咪定血漿蛋白結合率較高，約為94%，易于通過血腦及胎盤屏障[4]。右美托咪定半衰期比常用的催眠藥短，分布半衰期約為7 min，消除半衰期約為2 h[5]。靜脈給予適當負荷劑量右美托咪定，10～15 min 起效；若未給予負荷量，其起效和達峰濃度時間均會延緩[4]。右美托咪定主要在肝臟代謝，代謝產物經尿液和糞便排出體外，肝功能受損時其清除率降低。

2 右美托咪定與腫瘤

腫瘤治療是全人類面臨的一個重要難題之一，生物、化學、遺傳、環境等因素均能影響腫瘤的發展和預后。麻醉為腫瘤手術治療的一個必備環節，麻醉藥的選擇與腫瘤進展也密切相關。右美托咪定作為常用麻醉藥物之一，對乳腺癌、肺癌、胃腸道腫瘤、卵巢癌等腫瘤的生長或轉移有一定的作用，探究右美托咪定對不同腫瘤的影響可以更好地指導臨床用藥。

2.1 右美托咪定與乳腺癌

右美托咪定可激活腫瘤細胞α2 腎上腺素受體/細胞外信號調節激酶（extracellular regulated protein kinases,ERK）信號通路促進乳腺癌生長。XIA 等[6]發現，表達腎上腺素受體的乳腺癌細胞MDA-MB-231 經右美托咪定（0.1 和1.0 μmol/L）處理48 h 后，其增殖、遷移和侵襲能力增強，α2 腎上腺素受體表達水平和ERK 磷酸化水平上調，具有劑量依賴性。右美托咪定0.05 mg/（kg·d）處理小鼠皮下瘤MDA-MB-231細胞4 周，明顯促進腫瘤生長。

右美托咪定可活化腫瘤微環境中間質細胞α2腎上腺素受體促進乳腺癌發展。轉移性乳腺癌細胞4T1 缺乏α 和β 腎上腺素受體，不能對腎上腺素受體激動劑做出反應，用4T1 細胞株可消除右美托咪定對腫瘤細胞的直接影響。SZPUNAR 等[7]用去甲腎上腺素（0.100、1.00 和10.00 μmol/L）、異丙腎上腺素（0.100 μmol/L）、去氧腎上腺素（0.780、3.125、12.500 和50.000 μmol/L）、右美托咪定（0.650、2.600、10.500 和42.000 μmol/L）處理4T1 細胞，除42.000 μmol/L 的右美托咪定外，其余處理對細胞增殖和血管內皮生長因子表達均無明顯影響。靜脈注射異丙腎上腺素（5 mg/kg）、去氧腎上腺素（10 mg/kg）、右美托咪定（10 或25 μg/kg）治療小鼠皮下瘤4T1細胞，均不影響腫瘤血管內皮生長因子和IL-6 分泌。10 μg/kg 右美托咪定處理可促進腫瘤生長和肺轉移，上調腫瘤組織Ki-67 表達，進一步證實右美托咪定具備促腫瘤作用。二次諧波成像提示右美托咪定可作用于細胞外基質，改變膠原微觀結構，進而驅動腫瘤生長和轉移。

右美托咪定可活化催乳素信號通路促進乳腺癌細胞增殖。乳腺癌細胞T47D 和MCF-7 表達催乳素受體，在經1 nmol/L 右美托咪定處理72 h 后，細胞增殖能力增強，且催乳素分泌增加。α2 腎上腺素受體拮抗劑蘿芙素能逆轉右美托咪定對催乳素的促分泌作用，并拮抗其促腫瘤效應[8]。陸曉英等[9]取右美托咪定麻醉患者血清培養乳腺癌細胞MCF-7，細胞增殖能力增強，暗示右美托咪定可調控機體內環境促進乳腺癌進展。

2.2 右美托咪定與肺癌

肺癌是全球最常見的惡性腫瘤，右美托咪定能促進肺癌進展。WANG 等[10]發現，右美托咪定能作用于肺癌A549 的腎上腺素受體，上調增殖相關蛋白Ki-67、細胞周期蛋白（Cyclin D）、抗凋亡蛋白Bcl-2 和Bcl-xL的表達，促進肺癌細胞增殖（2.9 倍）和轉移（2.2 倍）。右美托咪定能促進單核骨髓源性抑制細胞擴增，加速肺癌術后殘余腫瘤細胞轉移[11]。髓源性抑制細胞包括粒細胞髓源性抑制細胞和單核細胞髓源性抑制細胞，是骨髓起源的未成熟狀態免疫抑制細胞，可抑制T 細胞增殖和細胞因子產生，參與腫瘤轉移微環境的形成，通過多種途徑促進腫瘤的進展[12-14]。肺癌患者腫瘤切除前采用右美托咪定麻醉，術后外周血髓源性抑制細胞異常集聚，T 細胞增殖受限，血管內皮生長因子分泌增加，這種調節作用依賴于單核細胞髓源性抑制細胞α2 腎上腺素受體的表達。小鼠Lewis 肺癌經右美托咪定10 μg/（kg·h）處理后，小鼠肺表面轉移瘤和單核細胞髓源性抑制細胞數量增加[11]。

右美托咪定可影響肺癌患者預后。右美托咪定能降低肺癌根治術患者血清中炎癥因子IL-1、IL-10、TNF-α 的水平，保護肺功能，對肺癌患者預后有積極意義[15]。然而，CATA 等[16]分析1404 例Ⅰ～Ⅲa 期非小細胞肺癌手術患者資料，發現使用右美托咪定患者5年生存率降低，提示右美托咪定可能會促進肺癌進展。

2.3 右美托咪定與胃腸道腫瘤

胃腸道腫瘤是全世界常見的腫瘤之一，其發病率和病死率位居前列。用不同劑量右美托咪定處理胃腫瘤細胞SGC-7901，可促進細胞侵襲和遷移，且具有劑量依賴性[17]。LAVON 等[18]用右美托咪定（3.0 和12.5 μg/（kg·h）預處理小鼠后，將結腸癌細胞CT26注入小鼠脾臟復制轉移瘤模型，小鼠腸道腫瘤的肝轉移數量也明顯增加。然而，DENG 等[19]的研究顯示右美托咪定對結直腸癌轉移無明顯作用。DENG 等發現依托咪酯（2、4 μg/ml）可活化PI3K（phosphatidylinositol-3-kinase）/Akt（protein kinase B）信號通路，促進結直腸腫瘤細胞SW480 和HCT116 遷移，誘導腫瘤細胞上皮間質轉化。丙泊酚（2 和4 μg/ml）能下調PI3K/Akt 信號通路抑制結直腸腫瘤細胞遷移。右美托咪定（100 和200 μg/ml）不影響結直腸腫瘤細胞的遷移，且不干擾依托咪酯和丙泊酚對腫瘤細胞的作用。

右美托咪定能改善胃腸道腫瘤手術患者的免疫功能。DONG 等[20]發現，右美托咪定能減少胃癌根治術患者血清中炎癥因子IL-1β、IL-6、TNF-α、NF-κB 和CRP 的釋放，下調NF-κB 的表達，保護T淋巴細胞。對直腸腫瘤根治術患者，右美托咪定能抑制圍手術應激反應，減少阿片類藥物的用量，降低炎癥因子IFN-γ/IL-10 比值，增加CD4+/CD8+T 細胞比例，保護機體免疫功能[21]。

2.4 右美托咪定與卵巢癌

近年來，卵巢癌發病率及死亡人數逐年增加，其發病率、病死率居所有婦科惡性腫瘤的第3 位和第1 位[22]。右美托咪定可增強抗腫瘤免疫并拮抗p38MAPK/NF-κB 信號通路，抑制卵巢癌生長[23]。NF-κB 及MAPK 信號在多種腫瘤中（包括卵巢癌）持續活化，通過調控腫瘤微環境促進腫瘤進展和化療耐受[24-26]。CAI 等[23]將卵巢癌細胞NUTU-19 注入大鼠腋下，復制卵巢癌模型。腹腔注射不同濃度（0.2、1.0和5.0 μg/（kg·h）右美托咪定，發現右美托咪定處理組腫瘤體積和質量減小，組織呈現不同程度的染色質遷移及斑片狀壞死，p38 和NF-κB65 mRNA 和蛋白質表達下調。此外，右美托咪定還能降低血漿IL-2和TNF-α 水平，促進淋巴細胞增殖，抑制其凋亡，并升高外周血CD4+/CD8+T 細胞比值。

2.5 右美托咪定與其他腫瘤

右美托咪定（1、10 和100 ng/ml）處理骨肉瘤細胞MG630，可上調miR-520-3p，下調AKT、p-AKT、p-mTOR、p-ERK1/2 蛋白表達，抑制細胞活力和遷移，促進細胞凋亡[27]。對食管癌根治術患者，右美托咪定可降低圍手術期血清腎上腺素和去甲腎上腺素的水平，抑制應激反應，減少阿片類藥物用量，降低慢性疼痛的發生率[28]。

3 右美托咪定對免疫細胞的作用

腫瘤微環境是腫瘤細胞賴以生存的生態小室，腫瘤微環境中的樹突狀細胞、T 細胞、NK 細胞與腫瘤細胞相互作用，可影響腫瘤生長、轉移、突變及耐藥。右美托咪定可調控樹突狀細胞、T 細胞、NK 細胞的生物功能和表型，探究右美托咪定對這些免疫細胞的作用，可深刻理解右美托咪定促/抗腫瘤機制，為腫瘤治療提供新的思路。

3.1 右美托咪定與樹突狀細胞

樹突狀細胞是一種重要的抗原提呈細胞，可活化T 細胞，啟動適應性免疫反應。樹突狀細胞分為未成熟的樹突狀細胞和成熟的樹突狀細胞，前者介導腫瘤耐受，后者增強抗腫瘤免疫。在乳腺癌患者中，淋巴結轉移灶成熟樹突狀細胞數目明顯少于非轉移淋巴結[29]。成熟的樹突狀細胞可分泌免疫免疫刺激因子IL-12 和IL-23[30]，分別增強NK 細胞、CD8+T 淋巴細胞的細胞毒作用[31]，促進Th17 細胞募集免疫細胞至腫瘤部位發揮抗腫瘤免疫作用[32]。成熟的樹突狀細胞還可激活細胞毒性T 淋巴細胞直接殺死腫瘤細胞[33]。通過調控樹突狀細胞的表型和功能，圍手術期使用右美托咪定可影響機體的抗腫瘤免疫應答。①右美托咪定抑制人臍帶血樹突狀細胞的成熟，減少IL-12 和IL-23 分泌，阻礙機體抗腫瘤免疫；②右美托咪定作用于樹突狀細胞α2 腎上腺素受體，調控ERK1/2 和Akt 等下游分子，阻礙樹突狀細胞的成熟，抑制細胞毒性T 細胞增殖及細胞毒效應[34]；③右美托咪定降低膠原蛋白酶的活力，抑制鼠樹突狀細胞遷移；④右美托咪定抑制樹突狀細胞內卵清蛋白水解，降低I-Ab和CD86 表達，干擾抗原提呈[35]。

3.2 右美托咪定與T 細胞

T 細胞是細胞免疫的主要執行者，分為調節T 細胞、細胞毒性T 細胞和輔助T 細胞，輔助T 細胞又可分為Th1 細胞和Th2 細胞，Th1 細胞在抗腫瘤免疫中起主導作用，且Th1/Th2 比值增大有助于機體對抗腫瘤。右美托咪定可抑制小鼠巨噬細胞分泌IL-12，降低Th1/Th2 比值和細胞毒性T 細胞活力，干擾抗腫瘤免疫[36]。右美托咪定通過抑制樹突狀細胞遷移，抗原提呈及I-Ab、CD86 蛋白表達，影響T 細胞增殖和功能[35]。也有研究顯示，結腸癌患者圍手術期使用右美托咪定對患者T 細胞具備一定的保護作用[37]。

3.3 右美托咪定與NK 細胞

NK 細胞可直接殺傷腫瘤細胞，在機體抗腫瘤免疫應答中起重要作用。右美托咪定也可抑制NK 細胞的細胞毒作用，阻礙NK 細胞對抗腫瘤[38]。然而，YANG 等[39]發現，在乳腺癌根治術中使用右美托咪定，明顯上調NK 細胞水平，暗示右美托咪定在一定條件下可促進機體抗腫瘤免疫應答。

4 展望

腫瘤轉移是一個復雜的過程，腫瘤細胞與原發灶分離，突破宿主防御，進入循環系統，形成新生血管并建立獨立血供，在遠處生長形成轉移灶。圍手術期的各種因素包括手術、麻醉藥物、輸血、心理因素、體溫等對腫瘤的生長轉移均可產生影響。麻醉藥物右美托咪定可促進乳腺癌、肺癌、胃腸道腫瘤進展，在卵巢癌、骨肉瘤中右美托咪定也能發揮抑癌作用，產生這種差異可能是因為不同腫瘤具備不同的生物特性。右美托咪定與腫瘤術后復發與轉移之間是否存在因果關系，仍需通過前瞻性隨機臨床試驗加以驗證。筆者相信，隨著對右美托咪定與腫瘤作用及相關機制研究的深入開展，將更好地指導臨床用藥，進一步提高腫瘤患者的生存率。