獲得性血友病A 7例報告并文獻復習

王小燕 黃懿 曾小菁

(貴州醫科大學附屬醫院血液科，貴州 貴陽 550004)

獲得性血友病(AHA)，是一種罕見的出血傾向性疾病，由人體血循環出現抗凝血因子(F)Ⅷ自身抗體引起。多為成年發病，其特點為既往無出血史和無陽性家族史的患者出現自發性出血或者在手術、外傷或其他侵入性檢查時發生出血。AHA在臨床上比較少見，發病往往比較突然，容易漏診、誤診，延誤治療，從而造成致命性出血甚至死亡〔1〕。本文報道貴州地區7例AHA患者的臨床及實驗室診斷及追蹤治療的病例及文獻復習。

1 病例資料

患者1，男，69歲，因右下肢腫脹，皮膚瘀斑50 d伴咳嗽、咳痰5 d入院。既往體健，體格檢查無其他陽性體征。凝血全套示凝血酶原時間(PT)、凝血酶時間(TT)正常，活化部分凝血活酶時間(APTT)106.4 s(正常范圍28～44 s)；FⅧ活性(FⅧ：C)<0.1%(正常范圍60%～150%)；血管性血友病因子抗原(vWF Ag)221.00%。血常規示白細胞計數(WBC)10.20×109/L〔正常范圍(4～10)×109/L〕，血紅蛋白(Hb)62.00 g/L(正常范圍115～150 g/L)，血小板(PLT)120.00×109/L〔正常范圍(125～350)×109/L〕；FⅧ抑制物未查。疑診AHA，入院后給予二代頭孢抗炎及血漿輸注等治療后癥狀緩解，出血停止。隨訪過程中未見再次出血。

患者2，男，80歲，因雙下肢皮膚瘀斑30 d入院。既往體健，體格檢查無其他陽性體征。凝血全套示PT正常，APTT 93.9 s；FⅧ：C 1.8%；FⅧ抑制物64.0 BU/ml；狼瘡抗凝因子(陰性)；血常規示 WBC 4.7×109/L，Hb 97.00 g/L，PLT 226.00×109/L。診斷：AHA，入院后給予血漿輸注、免疫球蛋白及大劑量激素沖擊等治療，由于激素療效不佳，激素減量的同時，先后給予免疫抑制劑環磷酰胺400 mg/(kg·d)，硫唑嘌呤50 mg/d，環孢菌素5 mg/(kg·d)等治療，47 d后APTT指標逐漸下降至57.6 s，復查FⅧ抑制物為2.0 BU/ml。隨訪過程中未見再次出血。

患者3，女，58歲，因雙下肢皮膚瘀斑及自發性血尿10 d入院。既往體健，有正常分娩史；體格檢查無其他陽性體征。凝血全套示PT、TT正常，APTT 96.1 s；FⅧ：C 1.0%，vWF Ag 263.00%；FⅧ抑制物24.2 BU/ml。血常規示 WBC 5.23×109/L ，Hb 57.00 g/L，PLT 172.00×109/L。診斷：AHA，入院后給予新鮮冰凍血漿及冷沉淀輸注，出血停止；地塞米松靜滴10 mg/d，治療5 d后出院，繼續潑尼松口服40 mg/d，定期門診復查；30 d后患者再次出血，表現為雙側下肢皮膚瘀斑及自發性血尿，給予輸注新鮮冰凍血漿×4 d，共1 300 ml,出血癥狀明顯好轉；復查APTT為122.7 s、FⅧ抑制物為22.7 BU/ml，給予甲潑尼龍靜滴40 mg/d×8 d出血癥狀好轉后改為醋酸潑尼松片口服40 mg/d出院。

患者4，男，69歲，因腰背部腫塊、腰背部及雙下肢皮膚瘀斑5 d就診于貴航醫院，查APTT 117.8 s，醫院按血友病給予輸注FⅧ制劑無效，經會診疑為AHA轉入本院血液科。患者既往有高血壓史10多年，有冠心病史3個多月，服氯吡格雷、阿托伐他汀、蘭索拉唑、塞來昔布等藥物治療。入院查體全身皮膚黏膜黃染，肝脾肋下未捫及，腰背部、雙側大腿后外側皮膚可見大片瘀斑。查PT、TT正常，APTT 116.1 s；FⅧ：C 0.1%，vWF Ag 391.0%；FⅧ抑制物43.1 BU/ml；抗心磷脂抗體結果陰性；Coomb試驗陽性。血常規示 WBC 8.50×109/L，Hb 74.00 g/L，PLT 164.00×109/L。全腹CT平掃示：腹腔右側及髂腰肌病變，考慮：①血腫；②腹腔積液。 PET-CT示：①左背部軟組織結節，代謝增高，性質待定，考慮血腫可能性大；②右側腹腔及右側腰肌旁軟組織占位，病灶中央代謝減低，邊緣代謝增高，考慮血腫可能性大；③雙側胸腔并右下肺膨脹不全，右上肺小鈣化灶，右下肺局灶性纖維化。診斷為：①AHA并右側腹腔及右側髂腰肌旁血腫；②自身免疫性溶血性貧血；③原發性高血壓2級 極高危組；④冠狀動脈粥樣硬化性心臟病。給予地塞米松、環孢菌素免疫抑制治療、免疫球蛋白封閉抗體，止血、降壓、營養支持等治療。免疫球蛋白400 mg/(kg·d)×4 d，地塞米松靜滴10 mg/d×14 d，后改為口服潑尼松50 mg/d，環孢菌素軟膠囊口服150 mg/q 12 h。半個月后，患者瘀斑明顯減小，復查PET-CT結果回示無新的出血，且未找到腫瘤等繼發證據；復查Coomb實驗陰性，APTT結果降至81.5 s出院。出院后患者繼續口服潑尼松、環孢素膠囊等藥物治療，定期門診復查。于40 d后患者右上腹疼痛，伴黃疸，疑為膽囊炎再次入院治療，立即停用環孢菌素膠囊，給予環磷酰胺靜滴，800 mg/次×4 w；環磷酰胺片口服維持治療，50 mg/次，每天2次，3 d/w，休4 d。復查FⅧ抑制物降為19 BU/ml；繼續環磷酰胺靜滴15 d后再次復查FⅧ抑制物轉為陰性。隨訪過程中未再次出血。

患者5，男，42歲，因皮膚瘀斑4個多月，加重3 d入院。既往體健，20多天前曾接種狂犬疫苗。體格檢查發現左下肢及右上肢皮膚青紫色瘀斑。凝血全套示PT、TT正常，APTT 104.9 s；FⅧ：C 1.0%，FⅧ抑制物57.6 BU/ml。血常規示 WBC 11.8×109/L，Hb 78.00 g/L，PLT 280.00×109/L。下肢CT示左大腿肌肉腫脹，肌間脂肪間隙模糊，皮下脂肪密度增高，膝關節周圍肌肉筋膜下見弧形水樣密度影；股骨骨質密度、形態未見異常，膝關節對位關系未見異常。診斷：AHA并左大腿血腫，及時給予輸注新鮮冰凍血漿1 800 ml及卡洛磺鈉等止血治療，后患者堅持要求自請出院，出院后未隨訪。

患者6，女，61歲，因腦外傷術后近2個月，發熱、嘔吐10多天入急診科。近2個月前，患者頭部外傷后就診于當地醫院，查顱腦CT顯示右頂葉腦挫裂傷、顱骨凹陷性骨折，立即行開顱去骨瓣減壓術+血腫清除術，并于術后給予脫水降顱壓、止血、營養腦神經等治療。復查顱腦CT未見新的出血。10多天前患者無明顯誘因出現發熱，體溫持續高達38℃，伴畏寒、嘔吐，嘔吐物為胃內容物，無胸悶胸痛，咳嗽咳痰及咯血。5 d前患者出現腹瀉，為黑色稀便，每日3～6次，量不詳。行腰椎穿刺術，結果示顱壓不高，腦脊液檢查提示正常；行胸部CT結果示雙側胸腔少量積液并雙下肺膨脹不全，肺部感染，肝右葉鈣化灶；1 d前行胸腔置管引流術，引流液顏色由黃色逐漸轉為深紅色血性液體，量不詳，遂轉急診科治療。患者既往無出血史及血友病史。體檢見右側腰部廣泛瘀斑，全身皮膚散在出血點，無黃染；左下肢外側皮膚腫脹，局部皮溫增高。右頂部可捫及約(5×5)cm2顱骨缺損。肺部檢查雙肺呼吸音粗，右下肺呼吸音低，未聞及明顯干濕性啰音。腹部無陽性體征。行胸部CT結果示雙側胸腔積液并雙下肺膨脹不全，合并感染可能，左上肺陳舊性病變，右側葉間裂局限性增厚，肝右葉鈣化灶。凝血全套示PT 17.7 s(正常范圍10.0～15.0 s)，TT 214.9 s(正常范圍14.0～22.0 s)，APTT 111.6 s；FⅧ：C 27%。血常規示 WBC 19.65×109/L ，Hb 177.0 g/L，PLT 502.00×109/L。查肝腎功及電解質提示不同程度異常。患者病情危重，綜合會診意見，考慮為①發熱原因；②多器官功能障礙原因；③腦外傷；④高脂血癥；⑤警惕AHA。需完善FⅧ因子抑制物檢查，并立即給予地塞米松10 mg,FⅧ50 μg/kg及新鮮冰凍血漿輸注等治療；同時給予鼻導管上氧、抗感染、血液凈化(行深靜脈置管)等支持治療。入院第2天，患者出血仍然嚴重，最終因失血性休克而死亡。追回FⅧ因子抑制物結果示陰性，考慮可能受抗心磷脂抗體或狼瘡抗凝因子干擾，但患者已故，未進一步驗證。

患者7，女，25歲，因剖宮產術后8天多，腹脹5天多入急診科。既往體健，有正常分娩史；體格檢查見腹膨隆，無明顯壓痛及反跳痛，質中，肝脾肋下未及，肝腎區無叩擊痛，移動性濁音可疑，叩診為鼓音。體檢無其他陽性體征。腹部B超提示：①肝大，實質回聲增粗、增強。②腹腔大量積液。凝血全套示PT、TT正常，APTT 99.0 s；FⅧ：C 1.0%，FⅧ抑制物為128 BU/ml。血常規示WBC 10.08×109/L，Hb 45.00 g/L，PLT 277×109/L。行腹腔穿刺抽出洗肉水樣腹水。診斷：AHA，及時給予輸注新鮮冰凍血漿等止血治療；為避免腹腔內感染行腹腔穿刺置管術及腹腔穿刺術放出腹水約6 000 ml。后患者堅持要求出院，囑1 w后返院復查。出院后未隨訪。

2 討論

AHA在非血友病人群很罕見，年發病率為1.5/百萬〔2〕；其發病率隨著年齡增長，在兒童中非常罕見，老年人群最常見〔3〕；曾有統計報道〔4〕，<16歲兒童年發病率約為0.045/百萬，而>85歲老年人群年發病率約為14.7/百萬；由于這種自身免疫疾病本身的易忽略性，發病率被大大低估，尤其是在老年人群〔5〕。AHA的年齡分布通常是雙相的：一個主要的高峰年齡68～80歲；一個小的高峰年齡20～30歲的產后婦女。除女性因懷孕影響而占優勢的20～40歲年齡段，男女發病率分布是相似的〔6〕。本文報道的7例患者，6例中老年患者的平均年齡為63歲，1例25歲產后婦女，既往均無出血史及家族血友病史。AHA出血形式與先天性血友病A有很大不同，臨床主要表現為皮膚出血、肌肉出血、軟組織出血或黏膜出血(如鼻出血、胃腸道出血、泌尿道出血、腹膜后出血和產后出血等)，先天性FⅧ缺乏的典型特征——關節血腫并不常見〔7〕。文章中報道的7例患者，臨床出現皮膚瘀斑、腰背部及下肢肌肉血腫、自發性血尿和術后、產后大出血等常見出血癥狀，1例患者死于手術后失血性休克。可看出AHA的出血癥狀具有異質性，可以無出血傾向或僅有輕微出血，也可以表現為創傷、手術后或腦出血后等不可忽視的危及生命的大出血；其致命性出血發生率高達9%～31%〔8〕，并且多數患者是在診斷后的幾周內死亡。相比較而言，文中病例6和病例7的出血程度均相當嚴重，而病例7在及時明確診斷后立即給予干預措施，未死亡；病例6死于失血性休克。

目前AHA病因及發病機制尚不能明確〔9〕。發病多與免疫耐受喪失等免疫紊亂狀態有關，推測其原因可能與FⅧ分子的改變、抗原遞呈過程受阻有關〔10〕。目前公認的可能存在基礎疾病：①最常見的是自身免疫性疾病(占17%～18%)，如類風濕關節炎、系統性紅斑狼瘡、干燥綜合征、重癥肌無力、多發性硬化、甲狀腺功能亢進癥、肺出血-腎炎綜合征、移植物抗宿主病(GVHD)等；②較常見的是惡性腫瘤或癌前病變，尤其是淋巴細胞增生性腫瘤；③易發生產后相關性AHA，最常見于初次分娩；出血癥狀多發生于分娩后的3個月內，少數出現于產后6～12個月；通常再次懷孕不會復發。母親體內產生的FⅧ抑制物可通過胎盤，繼續影響胎兒長達3個月。全球最常見孕婦死亡原因之一就是產后出血，AHA已經成為產后異常出血需要考慮的鑒別疾病之一〔11〕。通常產后AHA的預后較好，常發現自發緩解，平均來說30個月時，大多數的抑制物會自發消失〔5〕。④另外手術或創傷、某些皮膚疾病、藥物反應(抗生素青霉素及其衍生物、抗驚厥藥苯妥英鈉)、感染性疾病患者也可發生。盡管AHA發生可能與一些潛在疾病有關，但約半數患者既往身體健康，并未表現出任何相關疾病，發病亦無明顯誘因，為自發性〔8〕。本文中7例患者，病例2和病例3未見明顯發病原因；病例1合并感染，給予二代頭孢治療；病例4發生自身免疫性溶血性貧血，有心血管病病史；病例5近期注射狂犬疫苗；病例6為腦外傷手術后患者，出現失血性休克；病例7是產期婦女剖宮產術后發病，有過1次正常的分娩史。這些潛在因素可能影響了免疫系統功能，造成抗FⅧ抑制物的產生，影響了正常的凝血功能。本文報道病例均發病突然，在確診之前已有超過1個月病史，未得到針對性處理，處于不可預測的出血風險中。盡管抑制物可能自發消失，但確診AHA后應當盡快用藥消除抑制物，使患者盡快脫離出血危險。AHA患者體內產生的抗FⅧ抑制物與升高的發病率和死亡率相關，本文中病例2、病例3、病例4、病例5和病例7均檢測出高滴度FⅧ抑制物；由于當時醫療條件受限，病例1未進行FⅧ抑制物檢查。也有許多低滴度抑制物的患者不能被識別出來，除非患者進行手術或遭受創傷。AHA患者血循環中出現FⅧ抑制物，致使FⅧ滅活造成凝血功能障礙〔12〕。其出血嚴重程度主要取決于FⅧ抑制物對FⅧ的不可逆滅活程度，嚴重者可出現典型血友病樣出血癥狀，發生致命性出血〔13〕。并且抑制物水平的高低不能預測出血的危險性，出血程度與實驗室檢查也無明顯相關性，抑制物清除之前患者都將處于出血的高風險之中〔14〕。因此早期識別診斷、及時控制出血和消除抑制物尤為重要。臨床AHA易誤診，主要原因是未詳細詢問和評估患者以及其近親屬是否有輕度或者嚴重的出血性疾病史；患者及其家屬對于日常生活中的輕微出血性病史無足夠認識，給醫生錯誤的信息；此外，因發病率低，臨床醫生對AHA認識不足，通常基層醫院不具備凝血因子檢測的設備及條件等也易造成誤診甚至誤治。實驗室檢查結果并不總能預測到臨床相關的出血。因此，專業醫生對AHA的熟悉認識非常重要。鑒于AHA易漏診或誤診，且病情兇險，易延誤治療，當臨床上遇到任何無出血病史的患者出現原因不明急性或近期出血的癥狀，或有創操作或者手術過程中發生意外出血癥狀，尤其是老年患者和圍產期婦女，檢查出單純的APTT延長時，應考慮AHA可能，應進一步檢查FⅧ：C和FⅧ抑制物以確診；早診斷、早治療，降低臨床死亡率。